BUDOUCNOST TERAPIE IBD: KDE JSME A KAM SMĚŘUJEME?
Nástup biologických přípravků nastolil revoluci v terapii zánětlivých onemocnění střev (IBD – Inflammatory Bowel Disease) a to díky možnosti léčit refrakterní IBD a zvýšené pravděpodobnosti slizničního hojení (MH – Musocal Healing). Dysfunkce slizniční bariéry hraje stěžejní roli v patogenezi IBD
a MH umožňuje obnovení této bariéry. Nárůst počtu klinických studií indikuje, že MH je spojeno
s příznivými krátko- a dlouhodobými výsledky, včetně redukce počtu výskytu klinických relapsů, míry hospitalizace, chirurgických zákroků a v případě ulcerózní kolitidy (UC) také snížení rizika výskytu kolorektálních tumorů. Cíle léčby IBD tak prošly vývojem – od kontroly symptomů až k MH. Přestože
v současné době neexistuje žádná jednotná definice, endoskopie představuje standardní kritérium pro hodnocení MH. To by mělo být považováno za cíl léčby zaměřený na patogenezi IBD spíše než na získání kontroly nad střevními záněty.1
Nové navrhované paradigma cílené léčby je založeno na pravidelném vyhodnocování aktivity nemoci za použití objektivních výsledků klinických a biologických opatření, a následného přizpůsobení terapie. Cílená léčba byla navržena tak, aby zlepšila dlouhodobé výsledky a změnila přirozený vývoj IBD. Zůstávají ovšem sporné otázky: jaký cíl léčby by měl být stanoven, jakou terapeutickou strategii zvolit, jak vyhodnocovat dosažení cíle a jakými objektivními kritérii se řídit? 1
Výrazná heterogenita IBD vytvořila z personalizované medicíny určité dogma, které se znamená výběr správné medikace a dávky,
a její použití u vhodného pacienta ve správném načasování. Má se za to, že personalizovaná a na míru připravená terapie může maximalizovat účinnost léčby a zároveň minimalizovat nežádoucí účinky. 1
Včasné nasazení velmi efektivních terapií, jako jsou biologika u vysoce rizikových pacientů, by mohlo předcházet dlouhodobým komplikacím, invaliditě a mortalitě, a to prevencí permanentního poškození střev. Klinické rizikové faktory – nástup IBD v mladém věku, postižení tenkého střeva či perianální onemocnění jsou asociovány se špatnou prognózou. Jako objektivní indikátory rizikových faktorů u personalizované léčby jsou navrhovány sérologické a genetické markery.1
Přibližně 10–30 % pacientů však primárně neodpovídá na anti-TNFα terapii a další třetina ztratí klinickou odpověď v průběhu léčby, většinou z důvodu vytvoření imunogenicity. Monitorování léčiva pomocí jeho nejnižších hladin v krvi (TCs – Trough Concentrations) a koncentrací protilátek proti terapii si v rámci terapeutických strategií v posledních letech získalo velkou pozornost.1
Prospektivní studie s 82 po sobě jdoucími IBD pacienty se ztrátou klinické odpovědi na adalimumab ukázala, že 67 % z nich dosáhlo klinické remise po optimalizaci dávek adalimumabu při hodnotách TCs < 4,9 µg/ml a negativním (< 10 ng/ml) protilátkám proti adalimumabu (AAA – Antibodies Against Adalimumab), a to ve srovnání s 29,2 % pacientů s TCs > 4,9 µg/ml a 12 % pacientů
s TCs < 4,9 µg/ml a AAA > 10 ng/ml (p < 0,01).1
Při adaptaci na mezní nejnižší hladinu léčiva dosáhl ve studii s IFX větší počet pacientů s Crohnovou chorobou (CD – Crohn Disease) remise po eskalaci dávky podle terapeutického monitoringu léku (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) než před eskalací dávky (88 vs. 65 %, p = 0,020). Ze 72 nemocných s TCs > 7 mg/ml dosáhlo 67 pacientů (93 %) hodnot TCs 3–7 mg/ml po zredukování dávky. Výsledkem bylo celkové 28% snížení nákladů z původních nákladů před redukcí dávky (p < 0,001).
S přibývajícími výsledky výzkumů a hromadícími se důkazy se TDM pravděpodobně vyvine ve třífázový systém přístupu k léčbě, včetně zavedení indukčních režimů v první fázi, následnou proaktivní titrací dávky v průběhu terapie jako prevence nástupu nemoci ve druhé fázi, a reaktivní intervence u pacientů se ztrátou klinické odpovědi na anti-TNFα.1
Kombinace biologik a imunosupresiv (např. thiopurinů či metotrexátu) by mohla zredukovat imunogenicitu anti-TNFα, zvýšit TCs použitého léku a zlepšit efektivitu biologických přípravků. Pokud jde o bezpečnost, uvádí se, že kombinace anti-TNFα a imunosupresiv s sebou může nést riziko vyvolání lymfomu, nicméně toto riziko je spojené převážně s použitím thiopurinů.1
Kromě blokátorů TNFα je připravena nebo již schválena řada jiných léčivých přípravků. Prvním biologickým antagonistou α4 integrinu, u nějž byla prokázána úspěšná indukci a udržení klinické remise u CD, byl natalizumab. Nicméně případy progresivní multifokální leukoencefalopatie z důvodu reaktivace JC viru po podání natalizumabu omezily jeho používání.1
Vedolizumab (VDZ) je humanizovaná monoklonální protilátka, která specificky inhibuje interakci mezi integrinem α4β7 a slizniční adhezivní molekulou (MAdCAM-1). Studie GEMINI I demonstrovala jeho efektivitu při navození klinické odpovědi, klinické remise a MH u aktivní UC. Studie GEMINI II pak prokázala účinnost VDZ při navození klinické remise v týdnu 6.1
Do studie GEMINI III byli zahrnuti CD pacienti s předchozím selháním anti-TNFα terapie. Hodnoty klinické odpovědi (25 vs. 47 %,
p < 0,0001) a remise (12 vs. 27 %, p = 0,001) byly významně vyšší v aktivním rameni studie v 10. týdnu.1
Účinnost a bezpečnostní profil staví VDZ do pozice potenciální biologické léčby první linie pro navození a zachování remise u UC.1
S vývojem léčebných cílů IBD – od „tradičního“ navození klinické remise k více ambiciózní strategii dlouhodobé kontroly nemoci pomocí cílené léčby – jsou požadavky na optimalizaci stávajících a uvedení nových terapií stále více opodstatněné. Personalizovaná medicína má tedy potenciál optimalizovat účinnost, snížit riziko nežádoucích účinků a minimalizovat náklady,
a měla by se stát standardem v léčbě IBD.1
Reference:
1. Mao R, Hu PJ. The Future of IBD Therapy: Where Are We and Where Should We Go Next? Dig Dis. 2016;34(1-2):175-9. doi: 10.1159/000443135. Epub 2016 Mar 16.
CZ/VED/1607/0028
ENTYVIO
Zkrácené informace o přípravku
Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu nula, dva a šest a dále pak každých osm týdnů. Ulcerózní kolitida: Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10, je zapotřebí léčbu ukončit. Crohnova choroba:Pacienti, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky v týdnu 10. U pacientů, kteří na léčbu reagují, se má v léčbě pokračovat od týdne 14 každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14, léčba pacientů s Crohnovou chorobou se má ukončit. Při poklesu odpovědi mohou mít někteří pacienti prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku Entyvio 300 mg na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Před podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit (viz SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně jednu hodinu (u prvních dvou infuzí dvě hodiny) po ukončení infuze. Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Pokud vznikne podezření na PML, léčba se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Očkování vakcínou proti chřipce se má provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než při souběžné lěčbě kortikosteroidy. Lékovéinterakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s přípravkem Entyvio používat s opatrností. Těhotenství a kojení: Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat adekvátní antikoncepci a pokračovat v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby. Podávání přípravku Entyvio v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud přínos jeho podávání jasně nepřeváží nad potenciálním rizikem pro matku i plod. Vedolizumab byl zjištěn v mateřském mléce. Při použití vedolizumabu u kojících žen je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro matku a potenciální rizika pro kojence. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek Entyvio má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazsofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce. Ostatní viz SPC. Ve studiích byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Reakce související s infuzí jsou hlášeny po infuzi vedolizumabu u pacientů s protilátkami proti vedolizumabu. Doba použitelnosti: 3 roky. Stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Kombinovaná stabilita po otevření před použitím přípravku Entyvio v injekční lahvičce a infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) činí celkem 12 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Chraňte rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce nebo naředěný roztok v infuzním vaku před mrazem. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001. Datum poslední revize: 20. 2. 2019
Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.
Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu nula, dva a šest a dále pak každých osm týdnů. Ulcerózní kolitida: Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10, je zapotřebí léčbu ukončit. Crohnova choroba:Pacienti, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky v týdnu 10. U pacientů, kteří na léčbu reagují, se má v léčbě pokračovat od týdne 14 každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14, léčba pacientů s Crohnovou chorobou se má ukončit. Při poklesu odpovědi mohou mít někteří pacienti prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku Entyvio 300 mg na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Před podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit (viz SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně jednu hodinu (u prvních dvou infuzí dvě hodiny) po ukončení infuze. Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Pokud vznikne podezření na PML, léčba se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Očkování vakcínou proti chřipce se má provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než při souběžné lěčbě kortikosteroidy. Lékovéinterakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s přípravkem Entyvio používat s opatrností. Těhotenství a kojení: Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat adekvátní antikoncepci a pokračovat v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby. Podávání přípravku Entyvio v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud přínos jeho podávání jasně nepřeváží nad potenciálním rizikem pro matku i plod. Vedolizumab byl zjištěn v mateřském mléce. Při použití vedolizumabu u kojících žen je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro matku a potenciální rizika pro kojence. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek Entyvio má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazsofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce. Ostatní viz SPC. Ve studiích byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Reakce související s infuzí jsou hlášeny po infuzi vedolizumabu u pacientů s protilátkami proti vedolizumabu. Doba použitelnosti: 3 roky. Stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Kombinovaná stabilita po otevření před použitím přípravku Entyvio v injekční lahvičce a infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) činí celkem 12 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Chraňte rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce nebo naředěný roztok v infuzním vaku před mrazem. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001. Datum poslední revize: 20. 2. 2019
Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.