ENTYVIO

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE I.V.F., a.s., Praha
Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha
Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN, Praha

Vývoj léčby idiopatických střevních zánětů (IBD) je úzce spjat s hodnocením efektu terapie. Bezprostředním cílem indukční léčby aktivního zánětu je potlačení symptomů a dosažení klinické remise, jejíž udržení je smyslem dlouhodobé terapie udržovací. Ulcerózní kolitida (UC) i Crohnova choroba (CN) jsou však chronická onemocnění s přirozenou tendencí k opakovaným relapsům a dlouhodobá klinická pozorování ukazují, že tento nepříznivý průběh nelze efektivně potlačit tím, že se spokojíme s dosažením symptomatické remise. Zejména v případě CN vede dlouhodobý průběh a opakované exacerbace k rozvoji strukturálních změn trávicí trubice v podobě ztluštění střevní stěny, jejího zúžení, vzniku píštělí, zánětlivých infiltrátů a abscesů. Také nemocní s UC jsou při přetrvávající aktivitě zánětlivého procesu ve střevě ohroženi morfologickými změnami, jejichž nejzávažnější formou může být kolorektální neoplázie. Progresivní průběh IBD je hlavní příčinou stále vysoké frekvence chirurgických výkonů se všemi potenciálními riziky a komplikacemi. Současná strategie léčby CN i UC je proto založena na snaze o včasné rozpoznání rizikových pacientů a zahájení efektivní terapie dříve, než dojde k rozvoji ireparabilních změn trávicí trubice. Její součástí je i využívání spolehlivých ukazatelů efektu podávané léčby a její úprava v závislosti na dosažení průběžných terapeutických cílů (koncept „treat-to-target“) (1).

Řada studií ukazuje, že hojení slizničních lézí typických pro aktivní fázi CN a UC úzce souvisí s prognózou pacienta. Dosažení slizničního zhojení snižuje potřebu hospitalizací a také riziko chirurgických výkonů je nižší ve srovnání s pacienty, kteří sice dosáhli klinické remise, ale přetrvává u nich endoskopická aktivita zánětu (2,3). Endoskopická remise (synonymum pro slizniční zhojení) navíc snižuje i riziko závažných komplikací střevního zánětu, včetně rizika kolorektální neoplázie (4). V nedávné metaanalýze bylo prokázáno, že dosažení slizničního zhojení u nemocných s CN téměř trojnásobně zvyšuje šanci na dlouhodobou klinickou remisi (5).

Potřeba objektivních ukazatelů terapeutického efektu se v současné době projevuje i v požadavcích regulačních orgánů (FDA, EMA), které při posuzování nových léčiv stále častěji vyžadují důkazy o jejich vlivu na endoskopický nález (6). U pacientů s postižením tlustého střeva a/nebo terminálního ilea by se proto endoskopické vyšetření a monitorování léčby mělo stát standardní součástí dlouhodobého sledování.

Využití endoskopického nálezu pro posouzení efektu léčby a prognózy pacienta vyžaduje stanovení definice slizničního zhojení. Posouzení endoskopické aktivity je jednodušší u nemocných s UC ve srovnání s CN. Nejen v klinických studiích, ale i v běžné klinické praxi je dnes rutinním nástrojem stanovení endoskopického Mayo skóre. Mezinárodní organizace pro studium IBD (IO-IBD) definovala v roce 2007 slizniční zhojení u UC jako absenci slizniční friability, krvácení, erozí nebo vředů, zatímco slizniční erytém a redukce cévní kresby mohou být přítomny (7). Podle této definice tak odpovídá slizničnímu zhojení endoskopické Mayo skóre 0 a 1. Evropská společnost pro CN a UC (ECCO) hovoří při nálezu Mayo 1 o „endoskopické remisi“; za „kompletní slizniční zhojení“ považuje pouze skóre Mayo 0 (8). Některé práce z poslední doby navíc ukazují, že nemocní, kteří dosáhnout kompletního zhojení (Mayo 0), mají nižší riziko klinického relapsu, hospitalizace a chirurgické léčby ve srovnání s pacienty se skóre Mayo 1 (9). V případě Crohnovy choroby je klasifikace endoskopické aktivity obtížnější. Endoskopické indexy CDEIS a SES-CD jsou používány pouze v klinických studiích, nikoli v běžné klinické praxi. Slizniční zhojení CN je proto nejčastěji definováno jako absence vředů při endoskopickém vyšetření (10).

U obou nemocí je v současné době zřetelná tendence posouvat hranici hodnocení aktivity zánětu dále za úroveň endoskopického nálezu. V případě UC je možno využít histologického nálezu, u nemocných s CN je tento parametr nevhodný s ohledem na fokální charakter zánětlivých změn. Častěji se zde proto využívá jiných zobrazovacích metod, například magnetické rezonanční enterografie. Vzhledem k tomu, že endoskopický nález velmi dobře koreluje s hladinou fekálního kalprotektinu, je možno využít tento jednoduchý a neinvazivní marker zánětu k rutinnímu sledování a do určité míry tak nahradit frekventní endoskopická vyšetření.

Potenciál léčiv používaných v terapii IBD navodit slizniční hojení je pochopitelně různý. Mesalazin představuje základní lék pro léčbu mírné a středně aktivní UC a podle nedávné metaanalýzy dosáhne slizničního zhojení 37 % pacientů při léčbě perorální formou a až 50 % nemocných při aplikaci rektální formy mesalazinu (9). Autoři nezaznamenali žádný rozdíl mezi jednotlivými lékovými formami, tedy tabletami a granulátem, resp. čípky, klysmaty nebo pěnou.

Systémové kortikosteroidy jsou stále nejčastějšími léky v terapii středně a vysoce aktivních forem IBD a řada studií ukazuje, že v průběhu indukční fáze léčby dojde k vymizení slizničních změn u 30-35 % pacientů s CN i UC (9,11). Klinickou odpověď nebo remisi však během stejné doby pozorujeme v 60-90 %, je proto zřejmé, že kortikoidy mají především významný symptomatický efekt. Vzhledem k jejich častým a potenciálně závažným nežádoucím účinkům je podávání systémových kortikoidů nutno omezovat a podíl nemocných dosahujících endoskopické remise je tak limitován. Podávání topického kortikoidu budesonidu navodí slizniční zhojení jen u necelé pětiny léčených pacientů s UC (12).

Slizničního zhojení lze dosáhnout i udržovací léčbou azathioprinem. V menší prospektivní studii u nemocných s lehkou formou CN léčených pod dobu 1 roku bylo navozeno kompletní nebo téměř kompletní zhojení u 83 % pacientů (13). Výraznějšího efektu lze při léčbě thiopuriny dosáhnout v tračníku ve srovnání s oblastí terminálního ilea (14), tento jev je však společný pro většinu medikamentů, včetně biologik.

Biologická terapie dramaticky ovlivnila způsob léčby UC i CN a mimo jiné dále zvýšila pozornost věnovanou hojení slizničních změn. Řada klinických studií prokázala schopnost biologik navodit slizniční zhojení u nemocných se středně a vysoce aktivní formou IBD i po předchozím selhání konvenční medikamentózní léčby. Ve studiích ACCENT 1 (15), SONIC (16) (infliximab), EXTEND (17) nebo CALM (18) (adalimumab) bylo v závislosti na délce terapie a dalších faktorech pozorováno slizniční zhojení u čtvrtiny až poloviny pacientů s CN. Podobné výsledky přinesly studie u nemocných s UC – ACT 1 a 2 pro infliximab (19), ULTRA 2 pro adalimumab (20) a PURSUIT pro golimumab (21). Podrobná analýza farmakokinetických parametrů rovněž potvrdila souvislost mezi hladinou léčiva a dosažením endoskopické remise. Mimo jiné se ukázalo, že pro navození slizničního zhojení je třeba hladin vyšších, než těch, které jsou nezbytné pro klinický efekt léčby. V případě infliximabu se optimální hladina pohybuje kolem 6-8 μg/ml, u adalimumabu pak 8-10 μg/ml (22). Vedle farmakokinetických parametrů zvyšuje hojivý potenciál anti-TNF protilátek kratší doba trvání nemoci, těsná monitorace efektu léčby (
pomocí endoskopie a/nebo hladiny fekálního kalprotektinu), absence předchozí biologické léčby (tzv. biologická naivita) a konkomitantní imunosupresivní terapie.

I v případě nových biologik (vedolizumab, ustekinumab) je slizničnímu hojení věnována značná pozornost. Ve studii GEMINI 1 (vedolizumab vs. placebo v léčbě UC) bylo dosaženo slizničního zhojení (Mayo skóre 0 nebo 1) u 41 % pacientů již v týdnu 6, po jednom roce léčby pak jejich podíl narostl na více než polovinu (23). Na rozdíl od léčby anti-TNF protilátkami, jejichž efekt postupně odeznívá, v případě vedolizumabu setrval podíl nemocných s UC v endoskopické remisi na hodnotě 50 % i po více než 3 letech udržovací terapie v intervalu 4 týdnů (24). U nemocných s CN bylo slizniční zhojení přítomno u 29 % pacientů po tříleté léčbě vedolizumabem (24). Ve studii VERSIFY dosáhlo slizničního zhojení 24 % biologicky naivních pacientů se středně a vysoce aktivní CN po půlroční léčbě vedolizumabem (25). I v případě vedolizumabu byla zjištěna souvislost mezi sérovou hladinou léku a jeho hojivým potenciálem v trávicí trubici (26). Podle recentní metaanalýzy lze slizničního zhojení dosáhnout u 26 – 37 % pacientů léčených dlouhodobě vedolizumabem (27). Některá data z reálné klinické praxe (US Victory Consortium) navíc ukazují, že hojivý potenciál vedolizumabu je srovnatelný, nebo dokonce vyšší oproti anti-TNF protilátkám (28).

Fenomén slizničního hojení je úzce spjat se současnou strategií léčby IBD označovanou jako „treat-to-target“. Ta je založena na stanovení a průběžné monitoraci dílčích cílů léčby a právě endoskopická remise je jedním z důležitých parametrů. Její dosažení zlepšuje prognózu nemocných a v konečném důsledku vede ke zvýšení kvality života pacientů s idiopatickými střevními záněty.

Literatura:

1. Bouguen G, Levesque BG, Feagan BG, et al. Clin Gastroent Hepatol 2015;13:1042–1050.
2. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1295–301.
3. Colombel JF, Rutgeerts PJ, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 414–22.e5.
4. Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, et al. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004; 126: 451–9.
5. Shah SC, Colombel JF, Sands BE, Narula N. Systematic review with meta-analysis: mucosal healing is associated with improved long-term outcomes in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2016; 43: 317-33.
6. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn’s Disease in Adults Am J Gastroenterol. 2018; 113: 481-517.
7. D’Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132: 763–86.
8. Annese V, Daperno M, Rutter MD, et al. European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013; 7: 982–1018.
9. Carvalho PB, Cotter J. Mucosal healing in Ulcerative colitis: A Comprehensive Review. Drugs 2017; 77(2): 159-173.
10. Vuitton L, Marteau P, Sandborn WJ, et al. IOIBD technical review on endoscopic indices for Crohn’s disease clinical trials Gut. 2016; 65: 1447-55.
11. Ardizzone S, Cassinotti A, Duca P, et al. Mucosal healing predicts late outcomes after the first course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 483–9.
12. Hoy SM. Budesonide MMX : a review of its use in patients with mild to moderate ulcerative colitis. Drugs. 2015; 75: 879–86.
13. Mantzaris GJ, Christidou A, Sfakianakis M, et al. Azathioprine Is Superior to Budesonide in Achieving and Maintaining Mucosal Healing and Histologic Remission in Steroid-dependent Crohn’s Disease Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 375–382.
14. D’Haens G, Geboes K, Rutgeerts P. Endoscopic and histologic healing of Crohn’s (ileo-colitis with azathioprine. Gastrointest Endosc. 1999; 50: 667–671.
15. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M Scheduled maintenance treatment with infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn’s disease et al. Gastrointest Endosc. 2006; 63: 433-42.
16. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2010; 362: 1383-95.
17. Rutgeerts P, Van Assche G, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with Crohn’s disease: data from the EXTEND trial.  Gastroenterology. 2012; 142: 1102-11.
18. Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P, et al. Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 390: 2779-89.
19. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2005; 353:2462-76.
20. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012; 142: 257–65.
21. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 96–109.
22. Ungar B, Levy I, Yavne Y, et al. Optimizing Anti-TNF-α Therapy: Serum Levels of Infliximab and Adalimumab Are Associated With Mucosal Healing in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol 2016 Apr; 14(4): 550-557.
23. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699–710.
24. Noman M, Ferrante M, Bisschops R, et al. Vedolizumab Induces Long-term Mucosal Healing in Patients With Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis 2017 Sep 1; 11(9): 1085-1089.
25. Danese S, et al. J Crohns Colitis. 2018;16:S016-7 (abstr OP023)
26. Berends S, et al. J Crohns Colitis 2018;12:S063(abstr DOP046)
27. Danese S, et al. ACG 2018 (abstrP2235)
28. Bohm M, et al. J Crohns Colitis 2018;12:S018 (abstr OP025)

CZ/VED/1812/0045
Datum přípravy: prosinec 2018