BRENTUXIMAB VEDOTIN V LÉČBĚ MALIGNÍCH LYMFOMŮ

Prognóza a výsledky terapie pacientů s Hodgkinovým lymfomem a anaplastickým velkobuněčným T-lymfomem, kteří opakovaně relabují po indukční terapii byly do nedávné doby velmi špatné. Zvýšit podíl remisí s cílem prodloužit celkové přežití a zlepšit kvalitu života nemocných s těmito typy lymfomů pomáhá zavedení brentuximab vedotinu (Adcetris) do dalších linií léčby. 1

Incidence maligních lymfomů kolísá kolem 15 na 100 000 obyvatel s poměrně velkou geografickou variací. Podle dat Národního onkologického registru a ÚZIS bylo v roce 2011 v ČR diagnostikováno téměř 2 500 nových nemocných, což představuje stav, kdy je každé 3,5 hodiny diagnostikován nový pacient. Největší skupinou jsou non-Hodgkinovy lymfomy následované chronickou lymfocytární leukemií a Hodgkinovým lymfomem (HL). Incidence těchto lymfoproliferací s výjimkou HL zatím každoročně stoupá. 2

Moderní kombinovaná chemoterapie a radioterapie v 1. linii léčby vede k vyléčení více než 80 % pacientů s HL. Po 1. linii léčby však stále 20–30 %  nemocných relabuje nebo progreduje. U pacientů nevhodných k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) má standardní chemoterapie v relapsu či progresi onemocnění limitovanou účinnost, která je navíc spojena s významnými nežádoucími účinky. Proto je u těchto pacientů  indikována léčba novými léky, k nimž patří i hybridní konjugovaná protilátka brentuximab vedotin (BV). 3 Využití tohoto typu protilátky umožňuje specifické doručení cytotoxicky působících látek přímo k nádorovým buňkám, čímž dochází ke zvýšení koncentrace léčiva v cílové oblasti a zároveň se minimalizují vedlejší účinky na zdravé tkáně. 4

Selektivní cytotoxické působení BV

V případě BV se jedná o chimérickou anti-CD30 monoklonální protilátku s navázaným mikrotubulárním inhibitorem – monomethyl auristatinem E (vedotinem – MMAE), který působí selektivně cytotoxicky vůči nádorovým buňkám exprimujícím znak CD30. Vazbou BV na membránový antigen CD30 na povrchu nádorové buňky dochází k internalizaci konjugátu a jeho transportu do lysozomového komplexu, kde dojde k proteolytickému odštěpení MMAE. Následná vazba MMAE na tubulin narušuje síť mikrotubulů v buňce a indukuje zástavu buněčného cyklu ve fázi G2/M, což vede k buněčné apoptóze. Difúzí se pak MMAE dostává dále do extracelulárního prostoru a je pohlcen buňkami s fagocytární aktivitou; tímto mechanismem navozuje apoptózu dalších buněk v mikroprostředí nádoru. 5
Namíření protilátky proti membránovému komplexu CD30 představuje velkou výhodu, neboť zatímco je tento antigen vysoce exprimován na buňkách HL a anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALCL, anaplastic large T-cell lymphoma), na površích zdravých buněk se vyskytuje minimálně. Navíc exprese antigenu CD30 na povrchu maligní buňky je nezávislá na stádiu choroby, linii terapie či transplantačním stavu. Vzhledem k mechanismu účinku cílenému na CD30 je BV schopen překonat chemorezistenci, neboť antigen CD30 je konzistentně exprimován u pacientů, kteří jsou rezistentní vůči kombinované chemoterapii bez ohledu na předchozí transplantační stav.5
Díky unikátnímu mechanismus účinku, konzistentní expresi znaku CD30 na buňkách zmiňovaných typů maligních lymfomů a klinickým důkazům je BV indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním (R/R) CD30 pozitivním HL po ASCT nebo po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost. Schválen je také pro léčbu dospělých pacientů s R/R systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL).5

Data o účinnosti a bezpečnosti u pacientů s HL a ALCL

Účinnost a bezpečnost BV podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní otevřené, jednoramenné, multicentrické studii fáze II (SG035–0003) u 102 pacientů s R/R HL po vysokodávkované chemoterapii a ASCT. Těmto nemocným byl BV podáván v dávce 1,8 mg/kg i.v. jednou za tři týdny do maximálního počtu 16 dávek. Primárním sledovaným ukazatelem byla četnost objektivních léčebných odpovědí (ORR), k sekundárním cílům patřily trvání léčebné odpovědi, četnost kompletních remisí (CR), přežití bez progrese onemocnění (PFS), celkové přežití (OS) a výskyt nežádoucích účinků. Odpověď na terapii BV byla hodnocena nezávislou komisí a investigátory. Léčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve, vyšetření PET a klinických dat.5, 6
Průměrný věk pacientů zařazených do studie činil 31 let (15–77 let), 53 % souboru tvořily ženy. Medián počtu předchozích linií léčby dosahoval 3,5 a medián počtu podaných cyklů BV byl 9 (rozmezí od 1 do 16). Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 76 (75 %) ze 102 pacientů (95% CI: 64,9; 82,6), včetně 34 nemocných s kompletní remisí (95% CI: 24,3; 43,4). Medián trvání ORR u pacientů s CR byl 20,5 měsíce. Medián PFS v celém souboru činil 5,6 měsíce (95% CI: 5,0–9,0). K redukci nádorové masy došlo u 94 % pacientů a celková míra kontroly onemocnění (kompletní a parciální remise a stabilní onemocnění) byla 96%. Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 64 % pacientů s HL léčených BV v rámci klinické studie SG035–0003 došlo ke zlepšení klinického přínosu na základě delšího přežití bez progrese ve srovnání s jejich poslední předchozí linií léčby.5, 6
V souvislosti s léčbou BV se nejčastěji vyskytly následující nežádoucí účinky: periferní senzorická a motorická neuropatie, nauzea a zvracení, únava, neutropenie, průjem, horečka, artralgie, myalgie a alopecie. Nežádoucí účinky stupně 3 a více s výskytem u více než 5 % pacientů zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii, neutropenii, trombocytopenii a anemii.6
V roce 2015 byla uveřejněna data pětiletého sledování pacientů s R/R HL, kteří se účastnili studie fáze II. Při mediánu sledování 35,1 měsíce od zahájení terapie (rozmezí 1,8-72,9 měsíce) činila ORR 72 % a četnost CR 33 %. Odhadovaná míra pětiletého přežití dosahovala 41 % (95 % CI: 31 %; 51 %) a medián OS byl 40,5 měsíce (95 % CI: 28,7–61,9). Ze 102 zařazených pacientů bylo po ukončení studie v dlouhodobé remisi 15 nemocných (13 CR a 2 PR), medián sledování činil 69,5 měsíce (rozmezí 66,5–72,9). Lze tedy uzavřít, že i po více než 60měsíčním sledování dosáhlo 38% nemocných (13 z 34 s CR), kteří se dostali po léčbě BV do kompletní remise, dlouhodobé kontroly svého onemocnění s potenciálem na vyléčení (13 % z celkového počtu pacientů).8
Účinnost a bezpečnost BV podávaného v monoterapii pacientům s ALCL byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii fáze II (SG035–0004), které se účastnilo 58  nemocných s CD30 pozitivním R/R sALCL. Těmto nemocným byl BV podáván v dávce 1,8 mg/kg i.v. jednou za tři týdny do maximálního počtu 16 dávek. Medián věku pacientů činil 52 let (14–76 let), 57 % souboru tvořili muži. Medián doby od počáteční diagnózy ALCL do první dávky BV  činil 16,8 měsíce. Deset pacientů (17 %) dostalo 16 cyklů BV; medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí 1 až 16).5
Odpověď na léčbu byla hodnocena nezávislou komisí a to na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve, vyšetření PET a klinických dat. Četnost ORR dosahovala 86 % (50 pacientů; 95% CI: 74,6; 93,9), CR byla zaznamenána u 59 % nemocných (34 pacientů; 95% CI: 44,9; 71,4) a ke zmenšení nádoru došlo u 97 % pacientů.5

Opakovaná léčba BV u nemocných s HL a s ALCL

Bezpečnost a účinnost opakované léčby BV u pacientů s R/R CD30 pozitivním HL nebo sALCL, u nichž bylo předchozí terapií BV dosaženo kompletní nebo parciální remise, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze II (SGN35–006). Do klinického hodnocení bylo zařazeno 21 nemocným s R/R HL a 8 pacientům s R/R sALCL. Dvaceti sedmi pacientům (20 s R/R HL a 7 R/R sALCL) byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a 2 nemocným (po jednom R/R HL a R/R sALCL) počáteční dávka 1,2 mg/kg BV v intravenózní infuzi trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí od 2 do 37).7
Četnost ORR opakované léčby BV byla pozorována u 68 % (95% CI; 47,6, 84,1) pacientů s R/R CD30 pozitivním HL nebo sALCL. U pacientů s R/R HL byla ORR zaznamenána v 60 %, kompletní remise byla dosažena u 30 % nemocných; průměrná doba trvání CR byla 9,4 měsíce. U pacientů s R/R sALCL byla dosažena ORR v 88 % a v 63 % nastala CR. Průměrná doba trvání CR byla 12,9 měsíce. U většiny nemocných (81%) ve studii došlo ke snížení objemu nádorové masy. Medián PFS u pacientů s R/R HL a R/R sALCL činil 9,9, resp. 12,9 měsíce.7

Dávkování

Na základě výsledků studií fáze I/II je BV podáván v dávce 1,8 mg/kg každé 3 týdny, v sérii 8 až maximálně 16 cyklů, v závislosti na efektivitě léčby nebo projevech nežádoucích účinků. V případě  zjištěné toxicity se doporučuje snížení dávky nebo prodloužení intervalu mezi jednotlivými cykly. Doporučená počáteční dávka u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a poruchou funkce jater je 1,2 mg/kg každé 3 týdny s tím, že je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Lék je aplikován ambulantně formou 30 minutové  intravenózní infuze, kdy je substance rekonstituována v 150 ml fyziologického roztoku.5

Reference:

1. Móciková H, Marková J. Brentuximab vedotin v léčbě lymfomů – zkušenosti z praxe. Remedia 2015; 25: 53–54.
2. Trněný M, Klener P Jr, Pytlík R. Maligní lymfomy − minulost, současnost a budoucnost. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 3): 3S55–3S63.
3. Móciková H, Sýkorová A et al. Léčba a prognóza pacientů s relaxovaným nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem nevhodných k transplantaci kmenových buněk. Klin Onkol 2014; 27(6): 424–429.
4. Růčková E, Müller P, Vojtěšek B. Rekombinantní protilátky a jejich využití v protinádorové terapii. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 2): 2S52–2S59.
5. Souhrn údajů o přípravku (SPC Adcetris, 2016).
6. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of
brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma.
J Clin Oncol. 2012;30:2183-2189.
7. Bartlett et al. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. Journal of Hematology & Oncology 2014;7:24
8. Chen R, et al. Five-year survival data demonstrating durable responses from a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. 2015 ASH Annual Meeting, Poster presentation from Abstract 2736

CZ/BRE/1606/0016

  • ADCETRIS - MECHANISMUS ÚČINKU

ADCETRIS – MECHANISMUS ÚČINKU

14. 6. 2016|

ADCETRIS - MECHANISMUS ÚČINKU Prognóza pacientů s Hodgkinovým lymfomem a anaplastickým velkobuněčným T-lymfomem, kteří  relabují po indukční terapii, zůstává

Mohlo by Vás zajímat

ADCETRIS

Adcetris 50 mg – Zkrácené informace o léčivém přípravku

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Název: ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje brentuximabum vedotinum 50 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje brentuximabum vedotinum 5 mg. Indikace:* ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) stadia IV v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL): 1. po ASCT nebo; 2. po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost. ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ kožním T-buněčným lymfomem (CTCL) po nejméně jedné předchozí systémové terapii. Dávkování a způsob podání:* Dosud neléčený HL: Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dacarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut v 1. a 15. den každého 28denního cyklu po dobu 6 cyklů. Doporučuje se primární profylaxe s podporou růstovými faktory (G CSF) počínaje první dávkou. HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Léčba přípravkem ADCETRIS by měla být zahájena po zotavení z ASCT na základě posouzení klinického stavu. Těmto pacientům by mělo být podáno až 16 cyklů. Relabující nebo refrakterní HL: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí, trvající 30 minut každé 3 týdny. Doporučená počáteční dávka pro opakovanou léčbu pacientů, kteří v minulosti reagovali na léčbu přípravkem ADCETRIS, je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Alternativně lze léčbu zahájit poslední tolerovanou dávkou. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů. Relabující nebo refrakterní sALCL: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů. CTCL: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Pacientům s CTCL má být podáno až 16 cyklů. Pokud se během léčby vyskytne neutropenie anebo dojde k výskytu nebo ke zhoršení periferní senzorické či motorické neuropatie, má se postupovat dle dávkovacích schémat v SPC. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Neexistují zkušenosti z klinického hodnocení přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií u pacientů s poruchou funkce ledvin, u kterých je hodnota kreatininu v séru ≥ 2,0 mg/dl a/nebo clearance kreatininu nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 40 ml/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba se podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií vyvarovat. Doporučená počáteční dávka u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je 0,9 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. V monoterapii je doporučená počáteční dávka u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Doporučená počáteční dávka u pacientů s poruchou funkce jater je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Doporučené dávkování pro pacienty ve věku 65 let a starší stejné jako u dospělých pacientů. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg. Před podáním každé dávky této léčby je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz. Pacienty je třeba sledovat během infuze a po ní. Přípravek ADCETRIS se nesmí podávat jako intravenózní bolus, má se podávat samostatnou intravenózní linkou a nesmí být mísen s jiným léčivými přípravky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kombinované použití bleomycinu a přípravku ADCETRIS vyvolává plicní toxicitu. Zvláštní upozornění:* U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS může dojít k reaktivaci JC viru (John Cunningham virus, JCV) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) a úmrtí, z toho důvodu je třeba pacienty pečlivě sledovat. V případě podezření na PML je třeba léčbu pozastavit a v případě potvrzení diagnózy PML má být podávání přípravku ADCETRIS trvale přerušeno. Při léčbě přípravkem ADCETRIS byla pozorována akutní pankreatitida s fatálními následky. Pacienty je nutné sledovat s ohledem na novou nebo zhoršující se bolest břicha, která může být projevem akutní pankreatitidy. Při podezření na akutní pankreatitidu je nutné pozastavit podávání přípravku ADCETRIS a při potvrzení diagnózy je třeba léčbu ukončit. Byly hlášeny případy pulmonální toxicity u pacientů užívajících přípravek ADCETRIS včetně pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění a syndromu akutní respirační tísně (ARDS), některé s fatálními následky. U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny závažné infekce, jako např. pneumonie, stafylokoková bakteriémie, sepse/septický šok (včetně fatálních dopadů), herpes zoster, reaktivace cytomegaloviru (CMV) a oportunní infekce, jako např. pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci a orální kandidóza. U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny gastrointestinální (GI) komplikace včetně střevní obstrukce, ileu, enterokolitidy, neutropenické kolitidy, eroze, vředu, perforace a krvácení, některé s fatálními následky. U pacientů užívajících přípravek ADCETRIS byla hlášena hepatotoxicita v podobě zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Vyskytly se také vážné případy jaterní toxicity včetně fatálních následků. Byly hlášeny okamžité i opožděné reakce související s infuzí (IRR), jakož i anafylaktické reakce. Pacienty je třeba během infuze i po ní pečlivě sledovat. U přípravku ADCETRIS byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS). Léčba přípravkem ADCETRIS může způsobit periferní neuropatii, a to jak senzorickou, tak motorickou. Při podávání přípravku ADCETRIS se může vyskytnout anémie 3. nebo 4. stupně, trombocytopenie a protrahovaná (≥1 týden) neutropenie 3. nebo 4. stupně. Před podáním každé dávky je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz. Při léčbě přípravkem ADCETRIS byla hlášena febrilní neutropenie, Stevens-Johnsonův syndrom, proto je třeba pacienty pečlivě sledovat. U pacientů užívajících přípravek ADCETRIS je třeba pravidelně kontrolovat jaterní funkce. Hyperglykemie byla během klinických hodnocení hlášena u pacientů se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI) s diabetem mellitus v anamnéze nebo bez něj. Tento léčivý přípravek obsahuje 13,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce. Pro lepší sledovatelnost biologických léčiv musí být jasně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku.
Lékové interakce:* Současné podávání brentuximab vedotinu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, zvyšovalo expozici antimikrotubulové látce MMAE o přibližně 73 % a neměnilo plazmatickou expozici brentuximab vedotinu. Proto může současné podávání brentuximab vedotinu a silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp zvýšit incidenci neutropenie. Současné podávání brentuximab vedotinu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, neměnilo plazmatickou expozici brentuximab vedotinu, avšak snižovalo expozici MMAE. Sérové a plazmatické farmakokinetické charakteristiky ADC, respektive MMAE, po podání brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD byly podobné jako u monoterapie. Současné podávání brentuximab vedotinu neměnilo plazmatickou expozici AVD. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ADCETRIS a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat dvě metody účinné antikoncepce. Přípravek adcetris lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud přínos pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Údaje o tom, zda se přípravek ADCETRIS nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka, nejsou k dispozici. Na základě posouzení potenciálního rizika kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit tuto léčbu. V neklinických studiích vedla léčba brentuximab vedotinem k testikulární toxicitě a může ovlivnit mužskou fertilitu. Nežádoucí účinky:* V souhrnných údajích o přípravku ADCETRIS podávaném jako monoterapie, získaných ze studií HL sALCL a CTCL byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥10 %) infekce, periferní senzorická neuropatie, nauzea, únava, průjem, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, neutropenie, vyrážka, kašel, zvracení, artralgie, periferní motorická neuropatie, reakce související s infuzí, pruritus, zácpa, dyspnoe, snížení tělesné hmotnosti, myalgie a bolest břicha. Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS podle preferovaných termínů databáze MedDRA: Velmi časté a časté: infekce horních cest dýchacích, herpes zoster, pneumonie, herpex simplex, orální kandidóza, sepse/septický šok, neutropenie, anémie, febrilní neutropenie, trombocytopénie, snížená chuť k jídlu, hyperglykémie, periferní senzorická a motorická neuropatie, závratě, kašel, dyspnoe, průjem, nauzea, zvracení, zácpa, bolest břicha, stomatitida, akutní pankreatitida, zvýšení hladiny ALT/AST, vyrážka, pruritus, alopecie, myalgie, artralgie, kostní bolest, bolest zad, únava, pyrexie, reakce související s infuzí, zimnice, insomnie. Ostatní nežádoucí účinky viz úplné znění SPC. Hlášení podezření  na nežádoucí účinky: Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Doba použitelnosti: 4 roky. Po rekonstituci/naředění má být přípravek z mikrobiologického hlediska použit okamžitě. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/12/794/001 Datum poslední revize: 06.02.2019

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pouze u pacientů s R/R HL, u kterých došlo k progresi po autologní transplantaci, a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním přípravku se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.

*Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Název: ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje brentuximabum vedotinum 50 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje brentuximabum vedotinum 5 mg. Indikace:* ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) stadia IV v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL): 1. po ASCT nebo; 2. po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost. ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ kožním T-buněčným lymfomem (CTCL) po nejméně jedné předchozí systémové terapii. Dávkování a způsob podání:* Dosud neléčený HL: Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dacarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut v 1. a 15. den každého 28denního cyklu po dobu 6 cyklů. Doporučuje se primární profylaxe s podporou růstovými faktory (G CSF) počínaje první dávkou. HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Léčba přípravkem ADCETRIS by měla být zahájena po zotavení z ASCT na základě posouzení klinického stavu. Těmto pacientům by mělo být podáno až 16 cyklů. Relabující nebo refrakterní HL: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí, trvající 30 minut každé 3 týdny. Doporučená počáteční dávka pro opakovanou léčbu pacientů, kteří v minulosti reagovali na léčbu přípravkem ADCETRIS, je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Alternativně lze léčbu zahájit poslední tolerovanou dávkou. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů. Relabující nebo refrakterní sALCL: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů. CTCL: Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Pacientům s CTCL má být podáno až 16 cyklů. Pokud se během léčby vyskytne neutropenie anebo dojde k výskytu nebo ke zhoršení periferní senzorické či motorické neuropatie, má se postupovat dle dávkovacích schémat v SPC. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Neexistují zkušenosti z klinického hodnocení přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií u pacientů s poruchou funkce ledvin, u kterých je hodnota kreatininu v séru ≥ 2,0 mg/dl a/nebo clearance kreatininu nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 40 ml/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba se podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií vyvarovat. Doporučená počáteční dávka u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je 0,9 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. V monoterapii je doporučená počáteční dávka u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Doporučená počáteční dávka u pacientů s poruchou funkce jater je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Doporučené dávkování pro pacienty ve věku 65 let a starší stejné jako u dospělých pacientů. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg. Před podáním každé dávky této léčby je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz. Pacienty je třeba sledovat během infuze a po ní. Přípravek ADCETRIS se nesmí podávat jako intravenózní bolus, má se podávat samostatnou intravenózní linkou a nesmí být mísen s jiným léčivými přípravky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kombinované použití bleomycinu a přípravku ADCETRIS vyvolává plicní toxicitu. Zvláštní upozornění:* U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS může dojít k reaktivaci JC viru (John Cunningham virus, JCV) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) a úmrtí, z toho důvodu je třeba pacienty pečlivě sledovat. V případě podezření na PML je třeba léčbu pozastavit a v případě potvrzení diagnózy PML má být podávání přípravku ADCETRIS trvale přerušeno. Při léčbě přípravkem ADCETRIS byla pozorována akutní pankreatitida s fatálními následky. Pacienty je nutné sledovat s ohledem na novou nebo zhoršující se bolest břicha, která může být projevem akutní pankreatitidy. Při podezření na akutní pankreatitidu je nutné pozastavit podávání přípravku ADCETRIS a při potvrzení diagnózy je třeba léčbu ukončit. Byly hlášeny případy pulmonální toxicity u pacientů užívajících přípravek ADCETRIS včetně pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění a syndromu akutní respirační tísně (ARDS), některé s fatálními následky. U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny závažné infekce, jako např. pneumonie, stafylokoková bakteriémie, sepse/septický šok (včetně fatálních dopadů), herpes zoster, reaktivace cytomegaloviru (CMV) a oportunní infekce, jako např. pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci a orální kandidóza. U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny gastrointestinální (GI) komplikace včetně střevní obstrukce, ileu, enterokolitidy, neutropenické kolitidy, eroze, vředu, perforace a krvácení, některé s fatálními následky. U pacientů užívajících přípravek ADCETRIS byla hlášena hepatotoxicita v podobě zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Vyskytly se také vážné případy jaterní toxicity včetně fatálních následků. Byly hlášeny okamžité i opožděné reakce související s infuzí (IRR), jakož i anafylaktické reakce. Pacienty je třeba během infuze i po ní pečlivě sledovat. U přípravku ADCETRIS byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS). Léčba přípravkem ADCETRIS může způsobit periferní neuropatii, a to jak senzorickou, tak motorickou. Při podávání přípravku ADCETRIS se může vyskytnout anémie 3. nebo 4. stupně, trombocytopenie a protrahovaná (≥1 týden) neutropenie 3. nebo 4. stupně. Před podáním každé dávky je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz. Při léčbě přípravkem ADCETRIS byla hlášena febrilní neutropenie, Stevens-Johnsonův syndrom, proto je třeba pacienty pečlivě sledovat. U pacientů užívajících přípravek ADCETRIS je třeba pravidelně kontrolovat jaterní funkce. Hyperglykemie byla během klinických hodnocení hlášena u pacientů se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI) s diabetem mellitus v anamnéze nebo bez něj. Tento léčivý přípravek obsahuje 13,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce. Pro lepší sledovatelnost biologických léčiv musí být jasně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku.
Lékové interakce:* Současné podávání brentuximab vedotinu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, zvyšovalo expozici antimikrotubulové látce MMAE o přibližně 73 % a neměnilo plazmatickou expozici brentuximab vedotinu. Proto může současné podávání brentuximab vedotinu a silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp zvýšit incidenci neutropenie. Současné podávání brentuximab vedotinu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, neměnilo plazmatickou expozici brentuximab vedotinu, avšak snižovalo expozici MMAE. Sérové a plazmatické farmakokinetické charakteristiky ADC, respektive MMAE, po podání brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD byly podobné jako u monoterapie. Současné podávání brentuximab vedotinu neměnilo plazmatickou expozici AVD. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ADCETRIS a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat dvě metody účinné antikoncepce. Přípravek adcetris lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud přínos pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Údaje o tom, zda se přípravek ADCETRIS nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka, nejsou k dispozici. Na základě posouzení potenciálního rizika kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit tuto léčbu. V neklinických studiích vedla léčba brentuximab vedotinem k testikulární toxicitě a může ovlivnit mužskou fertilitu. Nežádoucí účinky:* V souhrnných údajích o přípravku ADCETRIS podávaném jako monoterapie, získaných ze studií HL sALCL a CTCL byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥10 %) infekce, periferní senzorická neuropatie, nauzea, únava, průjem, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, neutropenie, vyrážka, kašel, zvracení, artralgie, periferní motorická neuropatie, reakce související s infuzí, pruritus, zácpa, dyspnoe, snížení tělesné hmotnosti, myalgie a bolest břicha. Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS podle preferovaných termínů databáze MedDRA: Velmi časté a časté: infekce horních cest dýchacích, herpes zoster, pneumonie, herpex simplex, orální kandidóza, sepse/septický šok, neutropenie, anémie, febrilní neutropenie, trombocytopénie, snížená chuť k jídlu, hyperglykémie, periferní senzorická a motorická neuropatie, závratě, kašel, dyspnoe, průjem, nauzea, zvracení, zácpa, bolest břicha, stomatitida, akutní pankreatitida, zvýšení hladiny ALT/AST, vyrážka, pruritus, alopecie, myalgie, artralgie, kostní bolest, bolest zad, únava, pyrexie, reakce související s infuzí, zimnice, insomnie. Ostatní nežádoucí účinky viz úplné znění SPC. Hlášení podezření  na nežádoucí účinky: Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Doba použitelnosti: 4 roky. Po rekonstituci/naředění má být přípravek z mikrobiologického hlediska použit okamžitě. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/12/794/001 Datum poslední revize: 06.02.2019

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pouze u pacientů s R/R HL, u kterých došlo k progresi po autologní transplantaci, a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním přípravku se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.

*Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku