ALOGLIPTIN – VYSOCE SELEKTIVNÍ DPP-4 INHIBITOR S PROKÁZANOU KARDIOVASKULÁRNÍ BEZPEČNOST͹

Navzdory stále se zkvalitňující diabetologické péči v České republice a širokému spektru farmakologických i nefarmakologických možností léčby velká část diabetiků stále nedosahuje cílových hodnot glykovaného hemoglobinu.⁴Podle aktuálních doporučených postupů České diabetologické společnosti ČLS JEP by v léčbě měly být preferovány intervence, které umožní dosažení cílových hodnot glykemie při nepřítomnosti závažných hypoglykemií a ideálně bez hmotnostních přírůstků.² Mezi antidiabetika, která mohou pomoci naplnit tyto požadavky, patří také alogliptin (Vipidia^®), který svého terapeutického efektu dosahuje inhibicí dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), pro niž má vysokou selektivitu.^1,5

• Farmakologické vlastnosti alogliptinu
• Účinnost alogliptinu
• Průkaz účinnosti ve srovnání s placebem
• Hodnocení s aktivním komparátorem
• Kardiovaskulární bezpečnost alogliptinu
• Indikace a dávkování alogliptinu
• Reference

Diabetes mellitus 2.typu je nejčastějším metabolickým onemocněním a jeho výskyt v populaci neustále narůstá, v průběhu posledních 30-35 let došlo ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v České republice (ČR).² Na základě dat ÚZIS trpí touto chorobou téměř 9 % obyvatel ČR a přibližně 85 % z nich tvoří diabetici 2. typu.⁹ Dosažení normálních hodnot glykemie a cílových hladin glykovaného hemoglobinu (HbA1c), jako základního kamene prevence závažných důsledků diabetu, se před časem stalo základním cílem léčby tohoto onemocnění. Dojít k němu za pomoci klasické antidiabetické léčby však nemusí být pro mnoho pacientů ani jednoduché, ani bez rizik. Hlavní překážkou se ukázalo být zvýšené riziko výskytu hypoglykemie vznikající v důsledku intenzivní terapie.³ Proto se v současnosti klade stále větší důraz na využití takových léčebných intervencí, které umožní dosažení cílových hodnot glykemie při nepřítomnosti závažných hypoglykemií a ideálně bez hmotnostních přírůstků.²

Jako jedna z odchylek byla u pacientů s diabetem 2. typu (DM2T) popsána snížená sekrece glukagon-like peptidu-1 (GLP-1), inkretinového hormonu zodpovědného mimo jiné za stimulaci sekrece inzulinu a inhibici sekrece glukagonu. Řada léků nedávno uvedených do klinické praxe, určených k léčbě DM2T, je proto založena na využití inkretinových hormonů a jejich signalizačních cest.¹

Protože endogenní GLP-1 není možné v důsledku rychlé degradace enzymem DPP-4 využít přímo při terapii, bylo nutné hledat jiné cesty, jak dosáhnout příznivého inkretinového efektu. Jednou z možností je aplikace peptidů stimulujících receptor pro GLP-1 (tzv. agonistů receptoru pro GLP-1), které jsou ale zároveň odolné vůči štěpení enzymem DPP-4, druhou je inaktivace enzymu DPP-4, čímž dojde ke zpomalení degradace endogenního GLP-1 a ke zvýšení jeho koncentrace k fyziologickým hodnotám. Látky, které inaktivují enzym DPP-4, se nazývají inhibitory DPP-4 (tzv. gliptiny). Do rodiny gliptinů, antidiabetik určených k léčbě DM2T, patří také alogliptin.¹

Farmakologické vlastnosti alogliptinu

Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4, který má více než 10 000× vyšší selektivitu k DPP-4 (hlavnímu enzymu podílejícímu se na rychlé degradaci inkretinových hormonů – GLP-1 a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu) než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9.⁵ Díky inhibici DPP-4 dochází k 2–3násobnému zvýšení koncentrace endogenního GLP-1, čímž se dosáhne přibližně jeho fyziologických hladin. To pak přispívá ke zvýšení sekrece inzulinu a k inhibici sekrece glukagonu. Zvýšení koncentrace GLP-1 dále snižuje glukoneogenezi v játrech, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje chuť k jídlu. Sekrece inzulinu zprostředkovaná GLP-1 je závislá na glykemii, a proto při normální koncentraci glukózy v krvi klesá. Tento mechanismus je pravděpodobně zodpovědný za nízké riziko rozvoje hypoglykemie při léčbě gliptiny.¹

Absorpce alogliptinu nezávisí na stravě, a proto může být užíván s jídlem nebo bez jídla.¹ Lék je dobře distribuován do tkání a jen asi z 20–30 % je vázán na plazmatické proteiny.⁵ Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolismu, 60–70 % dávky je vylučováno močí v nezměněné podobě.⁵ Alogliptin nemá významné aktivní metabolity, po biotransformaci má aktivní účinky méně než 1 % z původní látky. Biologický poločas alogliptinu (data pro dávku 25 mg) je přibližně 21 hodin.¹ Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných s doporučenou dávkou 25 mg nepotlačuje ani neindukuje izoformy CYP 450, interakce se substráty izoforem CYP 450 se tedy nepředpokládají a nebyly prokázány.⁵

Účinnost alogliptinu

Alogliptin byl studován v monoterapii, v zahajovací kombinační léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem, a jako přídatná léčba k metforminu, sulfonyluree či k thiazolidindionu (s nebo bez metforminu či sulfonylurey), anebo k inzulinu (s nebo bez metforminu). K ověření účinnosti a bezpečnosti alogliptinu proběhla jedna studie fáze II a 13 studií fáze III dvojitě zaslepených a kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem. Zapojilo se do nich celkem 14 779 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, z toho téměř 9000 užívalo alogliptin (6 448 pacientů v dávce 25 mg, 2 476 v dávce 12,5 mg).⁵

Celkově léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu zlepšila kontrolu glykemie při podávání v monoterapii i v rámci úvodní nebo přídatné kombinované léčby. Podání alogliptinu vedlo ke statisticky významnému snížení hodnot HbA1c i glykemie nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo podobné napříč různými podskupinami, včetně nemocných s poruchou funkce ledvin, různého věku, pohlaví a BMI. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly obecně neutrální.⁵

Průkaz účinnosti ve srovnání s placebem

Ve studiích kontrolovaných placebem vedlo podání alogliptinu v monoterapii nebo v rámci kombinační léčby k následujícím výsledkům. Alogliptin užívaný spolu s metforminem snižoval již po jednom týdnu léčby glykemii nalačno o 1 mmol/l ve srovnání s placebem (p < 0,001) a tento efekt přetrvával po dobu 26 týdnů. Hodnota HbA1c poklesla u pacientů léčených alogliptinem v dávce 12,5 mg i 25 mg o 0,6 % ve srovnání s placebem (p < 0,001). Po přidání alogliptinu ke glibenklamidu byl pozorován v týdnu 26 pokles HbA1c o 0,38 % (při dávce 12,5 mg alogliptinu), resp. 0,52 % (při užívání 25 mg alogliptinu) ve srovnání s placebem (p < 0,001). U pacientů s neuspokojivou kompenzací při léčbě inzulinem (s metforminem nebo bez něho) snížil alogliptin HbA1c o 0,63 % (12,5 mg), resp. 0,71 % (25 mg) ve srovnání s placebem (p < 0,001). Po přidání alogliptinu k pioglitazonu došlo k poklesu hodnot HbA1c o 0,66 % (12,5 mg), resp. 0,80 % (25 mg) ve srovnání s placebem (p < 0,001), v alogliptinové větvi byl zaznamenán i výraznější pokles glykemie nalačno ve srovnání s placebem (p < 0,003).¹

Hodnocení s aktivním komparátorem

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii ENDURE, která sledovala celkem 2639 diabetiků 2. typu po dobu 104 týdnů, prokázal alogliptin 25 mg v kombinaci s metforminem vyšší účinnost kontroly glykemie ve srovnání s derivátem sulfonylurey glipizid v kombinaci s metforminem při signifikantně nižším výskytu hypoglykemických příhod. Po 2 letech vedlo podání alogliptinu v dávce 25 mg v kombinaci s metforminem k poklesu HbA1c o 0,72 %, zatímco při kombinační léčbě glipizidem s metforminem došlo k poklesu HbA1c jen o 0,59 %. Alogliptin tak v dávce 12,5 mg i 25 mg splnil kritéria pro noninferioritu vůči glipizidu (p < 0,001), v dávce 25 mg byl vůči derivátu sulfonylurey dokonce superiorní (p = 0,010). Alespoň jednu hypoglykemickou příhodu udávalo 23,2 % pacientů při léčbě glipizidem v průměrné dávce 5,2 mg vs. 1,4 % při léčbě alogliptinem v dávce 25 mg. Studie sledovala také vliv kombinované léčby alogliptinem a metforminem na změnu tělesné hmotnosti. Při léčbě 25 mg alogliptinu s metforminem došlo u pacientů k poklesu tělesné hmotnosti v průměru o 0,89 kg, zatímco při podání glipizidu a metforminu k jejímu průměrnému navýšení o 0,95 kg (p < 0,001).⁶

Kardiovaskulární bezpečnost alogliptinu

Kardiovaskulární (KV) bezpečnost je v současné době jedním z ostře sledovaných parametrů antidiabetické léčby. Tento parametr byl u alogliptinu testován v multicentrické, mezinárodní, randomizované a dvojitě zaslepené studii EXAMINE, která zahrnula celkem 5380 pacientů s vysokým základním KV rizikem (2701 bylo léčeno alogliptinem). Během mediánu 18 měsíců sledování byl hodnocen vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní léčbě) na výskyt  velkých KV příhod (Major Adverse Cardiac Events – MACE) u pacientů s nedávnou (v posledních 15–90 dnech) akutní koronární příhodou. Kompozitní ukazatel MACE zahrnoval KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu, anebo nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP).¹ Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu přibližně 7 let a střední hodnota HbA1c přibližně 8,0 %.⁷

Ve studii docházelo ke KV příhodám často, což bylo dáno populací pacientů s DM2T a vysokým KV rizikem, kteří prodělali akutní koronární syndrom (AKS) v období 15–90 dnů před randomizací. Ve skupině pacientů léčených alogliptinem se primární cílový ukazatel vyskytl u 305 osob (11,3 %) a ve skupině léčené placebem u 316 osob (11,8 %). Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu, poměr rizik činil 0,96 (horní mez intervalu spolehlivosti 1,16; p < 0,001) a spolehlivě splnil kritérium non-inferiority.^{1, 7}

Alogliptin ve srovnání s placebem, při kombinaci se standardní léčbou DM2T, dosáhl významného snížení hodnoty HbA1c (průměrný rozdíl činil 0,36 %; p < 0,001), přičemž výskyt hypoglykemií byl srovnatelný s placebem. Z pohledu bezpečnosti alogliptinu přidaného ke standardní léčbě DM2T, zejména výskytu hypoglykemických příhod a akutních či chronických pankreatitid, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl ve srovnání s pacienty léčenými standardní léčbou DM2T a placebem.⁷

Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje pravděpodobnost vzniku mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Riziko KV onemocnění je u diabetiků 2×–4× vyšší než u osob bez diabetu.⁷ Diabetes 2. typu také zvyšuje pravděpodobnost vzniku srdečního selhání.⁸ Z důvodu rozsáhlejšího ověření KV bezpečnosti alogliptinu bylo také posuzováno, jak jeho přidání ke stávající antidiabetické a KV léčbě ovlivňuje u diabetiků s nedávno prodělaným AKS rozšířený kompozitní ukazatel MACE, který vedle úmrtí z jakýchkoli příčin, nefatálního infarktu myokardu anebo nefatální CMP zahrnoval ještě urgentní revaskularizaci z důvodu nestabilní anginy pectoris a hospitalizaci pro srdeční selhání (SS).⁸ Rovněž byly provedeny post-hoc analýzy, týkající se KV úmrtí a hospitalizací pro SS ve vztahu k srdečnímu selhání v anamnéze a k výchozí koncentraci mozkového natriuretického peptidu (BNP). A konečně byly hodnoceny rovněž změny NT pro-BNP (N-terminal pro-BNP) v období od výchozí hodnoty po hodnotu po 6 měsících.⁸

Rozšířený kompozitní ukazatel MACE byl zaznamenán u 433 (16,0 %) pacientů ze skupiny léčené alogliptinem a u 441 (16,5 %) pacientů v placebové větvi (poměr rizik [HR] 0,98; 95% CI 0,86–1,12). Srdeční selhání jako první nežádoucí událost vedlo k přijetí k hospitalizaci u 85 (3,1 %) pacientů léčených alogliptinem ve srovnání se 79 (2,9 %) nemocnými z placebové skupiny (HR 1,07; 95% CI 0,79–1, 46). V post-hoc analýzách nebyl prokázán žádný vliv alogliptinu na kompozit KV úmrtí a hospitalizací pro SS (HR 1,00; 95%  CI 0,82–1,21), a výsledky se nijak nelišily ani v závislosti na výchozí koncentraci BNP. Koncentrace NT-pro-BNP poklesly významně a srovnatelně v obou skupinách pacientů.⁸ 

Indikace a dávkování alogliptinu

Alogliptin je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 25 mg, 12,5 mg a 6,25 mg pro různé režimy dávkování. Alogliptin  je indikován k léčbě dospělých pacientů s DM2T ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s dalšími antidiabetiky včetně inzulinu, pokud tyto společně s režimovými opatřeními neposkytují odpovídající kontrolu glykemie. Doporučená dávka alogliptinu je 25 mg jednou denně perorálně, jako přídatná léčba k metforminu, thiazolidindionům, derivátům sulfonylurey či k inzulinu nebo k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony anebo s inzulinem.⁵

Pokud se alogliptin používá v kombinaci s metforminem, anebo thiazolidindionem, dávka metforminu či thiazolidindionu musí zůstat zachována a alogliptin se podává souběžně.⁵

Pokud se alogliptin používá v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulínem, lze zvážit nižší dávku sulfonylurey či inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie. Opatrně je třeba postupovat tehdy, je-li alogliptin užíván v kombinaci s metforminem a některým z thiazolidindionů, neboť u této trojkombinované léčby bylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemie.⁵

Vzhledem k převážně renální exkreci alogliptinu je nutné u pacientů se středně těžkým a těžkým postižením funkce ledvin upravit dávkování: na 12,5 mg jednou denně (polovina běžné dávky) u středně těžkého postižení (clearance kreatininu ClCR ≥ 30 ml/min až ≤ 50 ml/min) a 6,25 mg jednou denně (čtvrtina běžné dávky) u těžkého postižení (ClCR < 30 ml/min) nebo v terminální fázi onemocnění ledvin (kdy je nutná dialýza). U lehkého postižení funkce ledvin (ClCR > 50 ml/min až ≤ 80 ml/min) není úprava dávkování nutná, stejně jako není potřeba žádná úprava dávky u pacientů nad 65 let věku bez postižení ledvinných funkcí.^1,5 I když se u starších nemocných (≥ 65 let) farmakokinetika alogliptinu nemění, měla by jim, kvůli možnému poklesu ledvinných funkcí v této věkové skupině, být podávána konzervativní dávka.⁵ Dávkování také není třeba upravovat u pacientů s mírným a středně závažným postižením funkce jater, u nemocných s těžkou poruchou funkce jater však alogliptin nebyl testován, a proto u nich není jeho podávání doporučováno. U dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla dosud bezpečnost a účinnost alogliptinu stanovena.⁵

Alogliptin je dostupný také ve 2 fixních lékových kombinacích – s metforminem nebo s pioglitazonem.¹

Reference

1. Prázný M. Alogliptin a jeho fixní kombinace v léčbě diabetu 2. typu. Remedia 2014; 24: 329–332.
2. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu České diabetologické společnosti, revize ze dne 1. 8. 2017 dostupné na www.diab.cz/standardy (navštíveno 15. 9. 2017).
3. Kvapil M. Klinické využití inhibitorů DPP-4. Remedia 2012; 22: 36–41.
4. Škrha J. Epidemiologická studie o diabetu mellitu v České republice porovnání výsledků z roku 2002 a 2006. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2010; 2: 55-62.
5. Souhrn údajů o přípravku (SPC Vipidia, 2015).
6. Del Prato S, et al. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared with glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 2-year study. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.
7. White WB, Cannon CP, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.
8. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015 May 23;385(9982):2067-76.
9. Stručný přehled činnosti oboru diabetologie a endokrinologie za období 2007–2015 v ČR dostupné na www.uzis.cz/publikace/zdravotnictvi-cr-strucny-prehled-cinnosti-oboru-diabetologie-endokrinologie-za-obdobi-2007-2015.

CZ/ALO/1710/0033