MEPACT

PERSPEKTIVA PRO PACIENTY S VYSOCE MALIGNÍMI SARKOMY

Agresivní, vysoce maligní osteosarkomy představovaly historicky nádorové onemocnění s velmi špatnou prognózou. K výraznějšímu zlepšení výsledků léčby jeho lokalizovaných forem došlo až v70. letech po začlenění kombinovaných chemoterapeutických režimů. Prognóza pacientů s diseminovaným onemocněním je bohužel i nadále neuspokojivá. Jedním z mála nových léků, které nabízí po dlouhé době rozšíření léčebných možností osteosarkomu vysokého stupně malignity, je mifamurtid (Mepact), syntetický derivát části buněčných stěn s imunostimulačními účinky.

• Vlastnosti a mechanismus účinku
• Data o klinické účinnosti a bezpečnosti
• Způsob podání a dávkování
• Reference

Osteosarkom patří mezi tzv.  vzácná onemocnění, přesto se jedná o nejčastější maligní nádor vznikající v kostech a postihují zejména jedince mladší 20 let. Představuje pouhé 0,2 %  všech zhoubných nádorů. Incidence se pohybuje kolem 3 případů na milion obyvatel za rok, avšak v období od narození do 14 let představuje 3–5 % nádorových onemocnění, u adolescentů v rozmezí věku 15–19 let tvoří dokonce 8 % všech nově diagnostikovaných tumorů. Obecně se osteosarkomy dělí na nízce a vysoce maligní. Charakteristická je bimodální věková distribuce, první vrchol křivky nastává ve druhé dekádě života, druhý, nižší, po 60. roce života, nicméně u jedinců nad 30, resp. 40 let věku je z celkového počtu zaznamenáno méně než 30 % případů.^1,2
Osteosarkom se šíří lokálně dřeňovou dutinou, následně dochází k invazi do okolních měkkých tkání a k časnému hematogennímu rozsevu především do plic, vzácněji do kostí či jiných lokalizací. Predilekčním místem primárních osteosarkomů jsou metafýzy dlouhých kostí, především distálního femuru (35 %), proximální tibie (13 %) a proximálního humeru (12 %). Pětina pacientů má vzdálené metastázy již v době stanovení diagnózy, nejčastěji v plicích, vzácněji v kostech či jiných lokalizacích.¹
V léčbě sarkomů kostí a měkkých tkání došlo k zásadnímu zlepšení prognózy před dvěmi až třemi dekádami po zavedení agresivních kombinovaných chemoterapeutických režimů  . Od té doby jsou léčebné možnosti a výsledky  terapie u lokalizovaných nádorů víceméně ustálené na úrovni vyléčitelnosti 60–70 %.^1,4
Mifamurtid je registrovaný lék, který rozšiřuje spektrum účinné protinádorové terapie pacientů s primárním kostním tumorem. Je indikovaný k léčbě resekovatelného, nemetastatického osteosarkomu vysokého stupně malignity u dětí, mladistvých a mladých dospělých ve věku 2–30 let věku po makroskopicky radikálním chirurgickém výkonu.²

Vlastnosti a mechanismus účinku

Mifamurtid (muramyltripeptidfosfatidylethanolamin, MTP-PE) je plně syntetický derivát muramyldipeptidu (MDP), nejmenší přirozeně se vyskytující součásti buněčných stěn, která pochází z bakterie Mycobacterium sp. Má podobné imunostimulační účinky jako přirozený MDP a  k tomu výhodu delšího poločasu v plazmě. Lipofilní forma navíc vykazuje vyšší aktivitu makrofágů a lidských monocytů než volný MDP.²
Mifamurtid se specificky váže na NOD2 receptor, který se primárně nachází právě na monocytech, dendritických buňkách a na makrofázích. Tato aktivace je spojena nejen a aktivací makrofágů, ale také indukcí tumoricidních monocytů, zvýšení hladin cytokinů a dalších prozánětlivých (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 a IL-12) a adhezivních molekul, včetně antigenu souvisejícího s funkcí lymfocytů 1 (LFA-1) a intercelulární adhezivní molekuly 1 (ICAM-1). Tyto molekuly hrají  roli v přímé interakci s nádorovými buňkami. Lidské monocyty při léčbě in vitro ničily alogenní a autologní nádorové buňky (včetně melanomu, ovariálního karcinomu, karcinomu tlustého střeva a ledvin), ale nevykazovaly toxicitu pro normální buňky. Přesný mechanismus, jak vede aktivace monocytů a makrofágů mifamurtidem  k protinádorovému účinku, dosud není znám.²

Data o klinické účinnosti a bezpečnosti

Účinnost a bezpečnost mifamurtidu byla zhodnocena u více než 700 pacientů s různými druhy a stadii nádorového onemocnění. Tento lék podávaný současně s kombinovanou chemoterapií prokázal významné zvýšení celkového přežití  nemocných s nově diagnostikovaným resekabilním osteosarkomem vysokého stupně malignity ve srovnání s užíváním samotné chemoterapie.²
Podkladem pro registraci léku byla prospektivní randomizovaná studie fáze III provedená u 662 pacientů ve věkové skupině dětí až mladých dospělých (rozmezí 1,4–30,6 let) s nově zjištěným lokalizovaným onemocněním. Primárním cílem studie bylo porovnání účinnosti trojkombinačního režimu chemoterapie (doxorubin, cisplatina, vysokodávkovaný metotrexát) proti čtyřkombinačnímu režimu (s přidáním ifosfamidu). Dalším cílem bylo porovnání účinnosti léčby cytostatiky s přidáním a bez přidání mifamurtidu.³
Přidání adjuvantního mifamurtidu k chemoterapii doxorubicinem, cisplatinou a metothrexátem s ifosfamidem nebo bez něj vedlo k statisticky signifikantnímu vlivu na celkové přežití (p = 0,03; HR = 0,71). Byla zaznamenána téměř 30% redukce rizika úmrtí. Ve skupině s lokalizovaným osteosarkomem přežívalo po šesti letech 78 % nemocných léčených mifamurtidem proti 70 % pacientů, kteří mifamurtid k chemoterapii nedostávali. Také se projevil trend k prodloužení doby bez známek nemoci či události (EFS) v šestém roce od zahájení léčby (67 % vs. 61 %, p = 0,08).³
Mifamurtid byl rovněž studován jako samostatný přípravek u 248 pacientů s většinou pokročilými nádorovými onemocněními během časných jednoramenných klinických studií fáze I a II. Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými při léčbě mifamurtidem, které se projevily u > 50 % pacientů, byly třesavka, horečka, únava, nauzea, tachykardie a bolesti hlavy.

Způsob podání a dávkování

Mifamurtid se používá v kombinaci s pooperační polychemoterapií v dávce 2 mg/m² tělesného povrchu. Měl by být podáván jako adjuvantní léčba následující po resekci 2× týdně s odstupem nejméně 3 dnů po dobu 12 týdnů a následně dalších 24 týdnů 1× týdně do maximálního počtu 48 infuzí během 36 týdnů. Nebylo prokázáno, že by lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin nebo poruchy funkce jater (Child-Pugh třída A nebo B) měly klinicky významné dopady na farmakokinetiku mifamurtidu, a proto není pro tyto pacienty třeba úprava dávky. U jedinců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin a jater se však při léčbě mifamurtidem doporučuje opatrnost.²
Přestože mifamurtid zlepšuje terapeutické možnosti, úspěšná léčba osteosarkomu vyžaduje úzkou spolupráci odborníků multidisciplinárního týmu (ortoped, hrudní chirurg, patolog, klinický dětský onkolog, radiační onkolog, radiolog, případně plastický chirurg, vaskulární chirurg, intervenční radiolog a další specializace), a proto by měla být vedena na specializovaném pracovišti, kam by měl být pacient odeslán již při prvním podezření na toto onemocnění.⁴

Reference:

1. Adámková Krákorová D, Veselý K, Zambo I, et al. Prognostické faktory konvenčního
osteosarkomu dospělých pacientů. Klin Onkol 2012; 25(5): 346– 358.
2. Souhrn údajů o přípravku (SPC Mepact, 2016).
3. Adámková Krákorová D, Tuček Š. Mifamurtid. Remedia 2014; 24: 4–9.
4. Adámková Krákorová D, Léčba kostních sarkomů z pohledu onkologa. Onkológia, 2011; roč. 6 (2): 81–84.

CZ/MIF/1605/0003