ENTYVIO

Cílený zásah do patofyziologie Crohnovy choroby se snahou ovlivnit dlouhodobý klinický stav

Autor: MUDr. Martin Lukáš, ISCARE

Satelitní sympózium firmy Takeda v rámci ECCO 2022 bylo zaměřeno zpočátku na možnosti farmakologického ovlivnění patofyziologie vniku zánětlivé reakce a to zásahem do různých částí prozánětlivé kaskády. Dalším tématem byla přednáška o správném časování léčby a významu časného farmakologického ovlivnění a modifikace přirozeného průběhu choroby. Poslední částí sympozia byla přednáška o systémech predikce odpovědi na léčbu a možnosti vytipovat ideální terapii pro každého individuálního pacienta samostatně.

Úvodní přednáška profesora Markuse Neuratha z University of Erlangen-Nuremberg z Německa podala ucelený přehled o současných poznatcích patofyziologie zánětlivého procesu u pacientů s Crohnovou chorobou. Profesor Neurath opakovaně zdůraznil, že na vzniku zánětlivé reakce se podílí především nerovnováha mezi pro a proti-zánětlivými faktory, dále také porucha bariérové funkce střevní stěny, genetické faktory a faktory zevního prostředí¹. Dále také opakovaně zdůraznil, že chronická aktivita zánětu je důsledkem vzniku komplikací. Profesor Neurath také uvedl přehled současně používaných preparátů, které rozdělil dvou kategorií – anti-lymfocytární a anti-cytokinové preparáty, a to podle jejich hlavního mechanismu účinku. Velmi zajímavým faktem o vedolizumabu se zdá být jeho efektivita vůči T-reg lymfocytů při vyšších sérových koncentracích. Prof.Neurath uvedl, že při dosažení sérové koncentrace vedolizumabu kolem 10ug dochází k jeho preferenční vazbě na T-effektorové lymfocyty. Tím se zvyšuje počet T-regulační lymfocytů, které mohou adherovat na MAdCAM-1 receptor2. Při zvýšení koncentrace vedolizumabu nad 50ug tato preference k T-eff klesá a tím se snižuje relativní počet MAdCAM-1 pro vazbu protizánětlivých T-reg. Z toho vyplývá, že navýšení koncentrace vedolizumabu by tak paradoxně mohlo způsobovat zhoršení zánětlivé reakce. Nicméně data z klinické praxe ukazují, že navýšení sérové koncentrace je spojeno spíše s protizánětlivým efektem vedolizumabu. Nesoulad mezi teoretickými předpoklady a reálnou klinickou praxí proto bude vyžadovat další výzkum v tomto směru.

Druhou přednáškou v pořadí byla prezentace doktora Briana Bresslera ze St.Paul’s Hospital v Kanadě. Hned v úvodu doktor Bressler uvedl, že terapeutické okno pro farmakoterapii k ovlivnění přirozeného průběhu Crohnovy choroby je poměrně krátké³. Za klíčové označil časování léčby do fáze, kdy je fenotyp choroby zánětlivý. Jen tehdy se dá přirozený průběh onemocnění dlouhodobě ovlivnit. Zdůraznil také význam top-down strategie, která je v porovnání s klasickou step-up strategií více zaměřena na efektivitu a prevenci vzniku dlouhodobých komplikací⁴. Stran volby optimálních cílů terapie také doktor Bressler rozdělil strategii léčby na dvě části⁵. Za krátkodobé cíle označil klinickou odpověď a normalizaci biologických markerů včetně endoskopického nálezu. Za dlouhodobé cíle pak označil především prevenci komplikací.

Často je zmiňována léčba typu „treat to target“ se snahou dosáhnout dlouhodobé remise, realita je však od tohoto modelu zcela odlišná^6,7. Doktor Bressler zdůraznil, že je potřeba vnímat rozdíl mezi aktivitou choroby a její tíží. Tíže choroby se totiž nemůže posuzovat podle aktuálního pocitu pacienta a přítomnosti aktuální symptomů. Obavy s „over-treatment“ jsou hlavním faktorem, který v klinické praxi vede k odložení biologické terapie. Dále to může být obava z asociovaných rizik, jako jsou infekce a malignity. Doktor Bressler však připomněl, že je potřeba vzít v úvahu také rizika z nekontrolovaného průběhu choroby. Za absurdní také označil obavu z nedostatečného efektu biologické terapie anebo obavu ze sekundární ztráty odpovědi.

Jako velmi důležitou informaci uvádí, že více než 50% pacientů po 30ti letech trvání choroby má mimostřevní projevy choroby⁸. Na základě tohoto faktu pak uvádí, že by bylo výhodnější využití GIT specifických léků jakožto léků první volby a ponechání systémově působících molekul do dalších linií léčby. K tomuto také uvádí srovnání výsledků různých klinických studií zaměřených na dosažení slizničního hojení po ukončení indukční léčby, které shodně dosahují úspěšnosti kolem 40%^9,10,11,12. Lze tedy říci, že současná biologická terapie dosahuje ve svém počátku srovnatelných výsledků napříč celým spektrem molekul a z dlouhodobého pohledu je tak výhodnější použít preparát s nesystémovým účinkem. Závěrem pak uvádí, že z výsledků studie EVOLVE je jasně patrné, že při použití vedolizumabu v 1. linii léčby nedochází ke snížení účinku anti-TNF preparátů podaných v linii druhé¹³.

Třetí a poslední přednáška na tomto sympóziu byla věnována predikci účinnosti biologických preparátů a možnosti využití prognostických nástrojů ke stanovení prognózy a potenciálního rizika vzniku komplikací. Tomuto tématu se věnoval doktor Parambir Dulai z Northwestern University v USA. Ve své prezentaci modely pro predikci prezentoval na dvou různých kazuistikách. Jako první validovaný prognostický nástroj doktor Dulai uvedl CDPATH, což je nástroj pro stanovení prognózy a potencionálního rizika vzniku komplikací v následujících třech letech u pacientů s Crohnovou chorobou¹⁴. Jako druhý nástroj poté uvedl „clinical decision support tool“ (CDST), což je nástroj pomáhající optimalizovat výběr správné terapie¹⁵. Přestože oba tyto modely mohou být nápomocny, tak v klinické praxi zatím nenašly uplatnění a jejich používání je spíše výjimečné.

Citace:

1. Neurath MF. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):329-42. doi: 10.1038/nri3661. Epub 2014 Apr 22. PMID: 24751956.
2. Becker E, Dedden M, Gall C, et al Residual homing of α4β7-expressing β1+PI16+ regulatory T cells with potent suppressive activity correlates with exposure-efficacy of vedolizumab Gut  Published Online First: 30 August 2021. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324868
3. Cleynen I et al., Inherited determinants of Crohn’s disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic association study. Lancet. 2016 Jan 9;387(10014):156-67. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00465-1. Epub 2015 Oct 18. PMID: 26490195; PMCID: PMC4714968.
4. Peyrin-Biroulet, Laurent, et al. „Step-up and top-down approaches to the treatment of Crohn’s disease: early may already be too late.“ Gastroenterology 135.4 (2008): 1420-1422.
5. le Berre, Catherine et al. “Evolving Short- and Long-Term Goals of Management of Inflammatory Bowel Diseases: Getting It Right, Making It Last.” Gastroenterology, S0016-5085(21)04067-1. 4 Jan. 2022, doi:10.1053/j.gastro.2021.09.076
6. Pariente, Benjamin et al. “Development of the Crohn’s disease digestive damage score, the Lémann score.” Inflammatory bowel diseasesvol. 17,6 (2011): 1415-22. doi:10.1002/ibd.21506
7. Colombel, Jean-Frederic et al. “Management Strategies to Improve Outcomes of Patients With Inflammatory Bowel Diseases.” Gastroenterology vol. 152,2 (2017): 351-361.e5. doi:10.1053/j.gastro.2016.09.046
8. Vavricka, Stephan R et al. “Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease.” Inflammatory bowel diseases vol. 21,8 (2015): 1982-92. doi:10.1097/MIB.0000000000000392
9. Schreiber S et al, Risankizumab induces early clinical remission and response in patients with Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: Results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE studies, Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 15, Issue Supplement_1, May 2021, Pages S026–S027, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab075.025
10. Danese, Silvio et al. “Endoscopic, Radiologic, and Histologic Healing With Vedolizumab in Patients With Active Crohn’s Disease.” Gastroenterology vol. 157,4 (2019): 1007-1018.e7. doi:10.1053/j.gastro.2019.06.038
11. Danese, Silvio et al. “Treat to target versus standard of care for patients with Crohn’s disease treated with ustekinumab (STARDUST): an open-label, multicentre, randomised phase 3b trial.” The lancet. Gastroenterology & hepatology, S2468-1253(21)00474-X. 1 Feb. 2022, doi:10.1016/S2468-1253(21)00474-X
12. D’Haens G, Sandborn WJ, Loftus EV et al. High versus standard adalimumab induction dosing regimens in patients with moderately to severely active Crohn’s disease: results from the SERENE-CD induction study [UEG Week abstract LB27]. United European Gastroenterol J. 2019;7
13. Bressler, Brian et al. “Vedolizumab and Anti-Tumour Necrosis Factor α Real-World Outcomes in Biologic-Naïve Inflammatory Bowel Disease Patients: Results from the EVOLVE Study.” Journal of Crohn’s & colitisvol. 15,10 (2021): 1694-1706. doi:10.1093/ecco-jcc/jjab058
14. Siegel CA et al, Performance Characteristics of a Clinical Decision Support Tool for Disease Complications in Crohn’s Disease, Crohn’s & Colitis 360, Volume 3, Issue 4, October 2021, otab074, https://doi.org/10.1093/crocol/otab074
15. Dulai, Parambir S et al. “A clinical decision support tool may help to optimise vedolizumab therapy in Crohn’s disease.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 51,5 (2020): 553-564. doi:10.1111/apt.15609

C-APROM/CZ/ENTY/0071