ENTYVIO

• Klinický průběh zánětlivého střevního onemocnění
• Léčba – klinická účinnost
• Optimalizace léčby
• Léčba – klinická bezpečnost

Klinický průběh zánětlivého střevního onemocnění

I přes podstatný pokrok v léčbě IBD zůstává dlouhodobý klinický průběh onemocnění u pacientů s IBD oblastí,
kde výzkum nadále pokračuje. Na kongresu ECCO 2018 byly prezentovány výsledky tří recentních studií, které
přispívají k vývoji chápání klinického průběhu choroby u pacientů s Crohnovou chorobou (CD).

Wintjens se spolupracovníky využili data z kohorty Bowel Disease South Limburg a provedli populační analýzu s
cílem identifikovat obraz aktivity onemocnění u pacientů s CD (OP002). Celkem 432 pacientů s Crohnovou
chorobou v Nizozemí bylo stratifikováno podle šesti různých obrazů aktivity onemocnění (obrázek 1) v průběhu
prvních 10 let po diagnóze na základě čtvrtletních hodnocení hospitalizace, chirurgických zákroků, endoskopie a
zobrazovacích vyšetření a příznaků. Poté použili prediktivní modely pro prozkoumání vztahů mezi časnými
klinickými markery a následnými obrazy aktivity onemocnění.

• V průměru pacienti prožívali aktivní onemocnění během 4,2 čtvrtletí v desetiletém období.
• Aktivita onemocnění byla klasifikována jako klidná u téměř jedné třetiny pacientů (obrázek 1), z nich
  89,8 % nikdy neužívalo imunomodulátory nebo biologické preparáty.
• Časné klinické markery, jako ileokolická lokalizace choroby a kouření v čase stanovení diagnózy
  (negativní markery) a operace (pozitivní marker), byly pouze středně významné prediktivní faktory klidného průběhu onemocnění.

Obrázek 1: Obraz aktivity onemocnění v průběhu prvních 10 let po stanovení diagnózy (N=432).

Je nezbytné provést další výzkum pro identifikaci markerů, které mohou lépe předpovědět průběh onemocnění. Stratifikace na počátku studie může pomoci zabránit výskytu nedostatečně nebo naopak nadměrně léčených pacientů.

Ve zvláštní prospektivní studii (P187) provedli Farré se spolupracovníky měření délky poškození střeva a invalidizace (disability)u 130 pacientů s CD na základě Lemannova indexu a Indexu disability IBD.

• S trváním onemocnění vzrůstalo poškození střeva, ale ne invalidizace.
• Expozice léčbou anti-TNF byla spojena s vyšším skóre Lemannova indexu (p<0.005), což indikuje zvýšené poškození střeva; zatímco skóre Lemannova indexu bylo nižší u pacientů exponovaných anti-TNF během prvních 2 let choroby (p=0.015).
• Mezi Lemannovým indexem a indexem disability IBD nebyla zjištěna žádná významná korelace.

Konečně Faleck se spolupracovníky analyzovali data z velkého konsorcia v USA s cílem zkoumat vztah mezi trváním choroby a odpovědí na vedolizumab u pacientů s IBD (DOP051). Celkem 650 pacientů s CD a 437 pacientů s ulcerativní kolitidou (UC) bylo stratifikováno dle doby trvání choroby (≤2 roky vs. >2 roky) a byly porovnávány výsledky po 6 měsících mezi pacienty s časnou a déle trvající chorobou. Multivariabilní analýza prokázala, že u pacientů s CD a kratším trváním nemoci byla významně vyšší pravděpodobnost dosažení klinické remise, steroid-free remise a endoskopické remise oproti pacientům s dobou onemocnění >2 roky (tabulka 1). Podobný účinek dle doby trvání choroby u UC nebyl pozorován.

Tabulka 1: Kumulativní klinické a endoskopické výsledky po 6 měsíců doby trvání choroby

 Log-rank analýza doby do příhody mezi faktory a strata: p < 0,01 pro všechna srovnání CD; p=NS pro srovnání UC.

Léčba – klinická účinnost

Na kongresu ECCO 2018 bylo představeno více než 120 abstrakt souvisejících s vedolizumabem, s tematikou od mechanismu účinku a optimalizace dávky až po klinickou účinnost a bezpečnost u pacientů s CD a UC. Tato část sumarizuje nejdůležitější vybraná ústní sdělení, vztahující se ke klinické účinnosti vedolizumabu, jak v randomizovaných kontrolovaných studiích, tak v reálné klinické praxi. Kromě toho jsou shrnuty nejdůležitější prezentace, udávající nová data účinnosti jiných způsobů léčby u pacientů s IBD včetně experimentálních způsobů léčby.

Danese se spolupracovníky prezentovali nové klinické údaje z otevřené, prospektivní, multicentrické studie fáze 3b (VERSIFY), hodnotící účinek vedolizumabu na kompletní zhojení sliznice , endoskopickou remisi (SES-CD ≤4) a endoskopickou odpověď (50 % snížení SES-CD oproti počátečnímu stavu) u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD (OP023).

Výsledky v týdnu 26 prokázaly, že vedolizumab indukoval kompletní zhojení sliznice (15 %), endoskopickou remisi (12 %) a endoskopickou odpověď (25 %) v celkové populaci pacientů s CD, přičemž vyššího procenta bylo dosaženo u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni anti-TNF (kompletní zhojení sliznice 24 %; endoskopická remise 20 %; endoskopická odpověď 28 %) (obrázek 2). Do studie bylo zahrnuto 101 pacientů s obtížně léčitelnou CD, z nichž u 55 % dříve selhala minimálně jedna léčba anti-TNF a 46 % mělo závažnou endoskopickou aktivitou při vstupu (skóre SES-CD >15).

Obrázek 2: Výsledky v týdnu 26

Faleck se spolupracovníky (OP026) a Bohm se spolupracovníky (OP025) prezentovali výsledky dvou srovnávacích studií účinnosti na základě údajů z klinické praxe, které prokázaly vyšší četnost slizničního hojení při léčbě vedolizumabem oproti léčbě anti-TNF u pacientů s UC a CD.

Tyto dvě studie čerpaly data z VICTORY konsorcia v USA a porovnávaly účinnost léčby vedolizumabem a anti-TNF u pacientů s UC a CD. V každé studii bylo provedeno přizpůsobení skóre odchylnosti (1:1) pro zohlednění relevantních demografických charakteristik a charakteristik onemocnění při zahájení studie. Pro srovnání výsledků po 12 měsících byly využity Coxovy modely proporčních rizik.

Výsledky ve studii UC (N=334) (OP026) zahrnovaly kumulativní četnost klinické remise (kompletní vymizení symptomů souvisejících s UC), remise bez steroidů (se steroidy na počátku, se snížením, bez opakování podání steroidů po dobu 4 týdnů) a endoskopického hojení (endoskopické subskóre Mayo ≤1). Pacienti léčení vedolizumabem měli významně vyšší kumulativní četnost klinické remise (54 % vs. 37 %) a endoskopického hojení (50 % vs. 42 %) po 12 měsících ve srovnání s pacienty, kteří dostávali léčbu anti-TNF (tabulka 2). Kumulativní četnost remise bez steroidů po 12 měsících byla číselně vyšší (NS) u pacientů léčených vedolizumabem (49 % vs. 38 %).

Tabulka 2: Kumulativní klinické a endoskopické výsledky po 12 měsících u pacientů s UC, léčených vedolizumabem ve srovnání s léčbou anti-TNF.

*Léčba vedolizumabem vs. anti-TNF; upraveno podle souběžného podávání steroidů nebo imunomodulátorů a počtu předchozích použitých anti-TNF. HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti.

Výsledky ve studii CD (N=538) (OP025) zahrnovaly kumulativní četnost klinické remise (kompletní vymizení příznaků), remise bez steroidů (snižování steroidů, bez opakování podání po 4 týdny) a endoskopického hojení (absence ulcerací nebo erozí). Léčba vedolizumabem vedla k dosažení číselně vyšší (NS) kumulativní četnosti klinické remise (38 % vs. 34 %) a remise bez steroidů (26 % vs. 18 %) a k dosažení signifikantně vyšší četnosti endoskopického hojení (50 % vs. 41 %) ve srovnání s přípravky anti-TNF (tabulka 3). U pacientů s onemocněním kolonu byla významně vyšší pravděpodobnost odpovědi na vedolizumab než na anti-TNF (tabulka 3).

Tabulka 3: Kumulativní klinické a endoskopické výsledky po 12 měsících u pacientů s CD, léčených vedolizumabem ve srovnání s léčbou anti-TNF.

*Vedolizumab vs. léčba anti-TNF; po úpravě podle souběžně podávaných steroidů nebo imunomodulátorů, lokalizace onemocnění a počtu předchozích lanti-TNF. †Léčba vedolizumabem vs. anti-TNF; upraveno podle souběžně podávaných steroidů nebo imunomodulátorů a počtu předchozích anti-TNF. HR=pomě rizik; CI=interval spolehlivosti.

Vermeire se spolupracovníky (DOP002) prezentovali výsledky post-hoc analýzy údajů ze studie GEMINI LTS (dlouhodobá extenze). Analýza zahrnovala data, nově shromážděná do 21. května 2015 od 421 pacientů s CD nebo UC, kteří užívali vedolizumab každé 4 týdny. Výsledky prokázaly, že téměř dvě třetiny pacientů s UC a více než 50 % pacientů s CD pokračovalo v léčbě vedolizumabem po 3 roky. Četnost setrvání na léčbě byla vyšší u skupiny pacientů anti-TNF naivních (obrázek 3). Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám po 1 a 3 letech byla nízká: 8 % a 17 % pro UC a 10 % a 18 %  pro CD.

Obrázek 3: Setrvání na léčbě vedolizumabem podle diagnózy a předchozí expozice anti-TNF.

Verstockt se spolupracovníky představili výsledky z prospektivní kohortové studie, hodnotící ustekinumab u pacientů s refrakterní CD (P704). Pacienti (N=47) užívali v indukci ustekinumab 6 mg/kg i.v. a následně 90 mg, s.c. každých 8 týdnů. Endoskopická hodnocení byla prováděna na počátku a v týdnu 24.

• U 43 % pacientů byla léčba ukončena kvůli primární neodpovídavosti.
• U 19 % ,resp. 3 % pacientů byla pozorována endoskopická odpověď (≥50 % pokles skóre SES-CD) a slizniční hojení (SES-CD ≤2).
• Autoři učinili závěr, že refrakterní pacienti s CD, léčení ustekinumabem, vykazovali po 6 měsících dobré výsledky v dosažení klinické a biochemické remise, ale limitované výsledky slizničního hojení.

Biemans se spolupracovníky (DOP052) analyzovali data z národní kohorty nizozemských pacientů s CD s cílem porovnat klinickou účinnost vedolizumabu a ustekinumabu. Byla provedena analýza skóre odchylnosti, aby se přiřadili pacienti, kteří užívali buď vedolizumab (n=42), nebo ustekinumab (n=42) jako standardní péči. Klinická remise, definovaná jako Harvey Bradshaw Index (HBI) <5, byla hodnocena v týdnech 12 a 24.

• V týdnu 12 bylo v obou skupinách (vedolizumab a ustekinumab) zjištěno statisticky významné snížení středního HBI (−2,9 ± 5,1, p=0,002, resp. −4,2 ± 5,6, p<0.001) bez významných rozdílů v rozsahu snížení mezi skupinami (p=0,72).
• V žádné skupině nebylo mezi týdny 12 a 24 pozorováno další snížení.
• Nežádoucí příhody byly u obou léčených skupin srovnatelné.

Danese se spolupracovníky uvedli výsledky studie fáze 2, hodnotící účinek apremilastu, orálního inhibitoru fosfodiesterázy 4, na 170 pacientech s aktivní UC, naivních k biologické léčbě a u nichž ≥1krát selhala konvenční léčba (OP006). Pacienti užívali v indukční léčbě apremilast 30 mg, apremilast 40 mg nebo placebo dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Primárním cílem bylo dosažení klinické remise (celkové Mayo skóre ≤2 s žádným individuálním subskóre >1) v týdnu 12.

• Ve skupině apremilastu 30 mg dosáhl klinické remise v týdnu 12 významně vyšší podíl pacientů než ve skupině placebové; mezi skupinami s apremilastem 40 mg a placebem však nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl.
• Bylo také pozorováno statisticky významné zlepšení endoskopické a biomarkerů u skupiny apremilastu 30 mg ve srovnání s placebem.

Schreiber se spolupracovníky hodnotili účinnost a bezpečnost indukční léčby upadacitinibem, orálním JAK1 inhibitorem, na 220 pacientech se středně těžkou až těžkou CD a neadekvátní odpovědí nebo intolerancí k imunomodulátoru nebo anti-TNF (OP022). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících placebo nebo upadacitinib 3, 6, 12 nebo 24 mg dvakrát denně (BID) nebo 24 mg jednou denně (QD) po dobu 16 týdnů. Klinické a laboratorní výsledky byly hodnoceny v týdnech2, 4, 8, 12 a 16.

• V týdnu 4 byly ve skupinách upadacitinibu 6 mg, 12 mg a 24 mg BID pozorovány statisticky významné rozdíly v podílu pacientů, kteří dosáhli modifikované klinické remise (frekvence stolice ≤2,8, skóre bolesti břicha ≤1 a žádné horší než na počátku léčby).
• Četnost modifikované klinické remise zůstala významně vyšší v týdnu 16 ve skupinách upadacitinibu 6 mg a 24 mg BID ve srovnání s placebem (30 % resp. 37 % vs. 12 %).
• Významné snížení středních hladin C-reaktivního proteinu s vysokou citlivostí (hsCRP) a fekálního kalprotektinu (FC) bylo pozorováno v týdnech 2 a 4; stálé snížení jak hsCRP, tak FC v týdnu 16 vykazovala pouze skupina 24 mg BID.
• Výsledky bezpečnosti nebyly uvedeny.

Optimalizace léčby

Kennedy se spolupracovníky oznámili prozatímní výsledky z týdne 54 studie PANTS (OP031), tříleté prospektivní observační studie, zkoumající primární non-response, ztrátu odpovědi a nežádoucí lékové reakce u přípravků anti-TNF infliximab a adalimumab.

Do studie bylo zařazeno celkem 1601 pacientů s CD a aktivním zánětlivým onemocněním, kteří užívali infliximab (n=951) nebo adalimumab (n=650). Primární selhání odpovědi bylo hodnoceno v týdnech 12-14 a bylo definováno jako potřeba pokračování podávání steroidů nebo jako současný pokles HBI o <3 body (nebo HBI >4) a pokles CRP o <50% (nebo CRP >3 mg/l).

• Primární selhání odpovědi bylo v týdnech 12-14 zjištěno u 21 % resp. 26 % pacientů ve skupině infliximabu, resp. adalimumabu.
• Četnost projevů imunogenicity v týdnu 54 činily 26 % pro infliximab (28 % pro biosimilární CT-P13) a 11 % pro adalimumab; četnost projevů imunogenicity v roce 3 vzrostla na 42 % pro infliximab (38 % pro CT-P13) a 23 % pro adalimumab.
• Mezi imunogenicitou a non-remisí v týdnu 54 byla pozorována významná souvislost v obou léčených skupinách (p<0.0001).
• Použití imunomodulátorů souviselo s významným snížením rizika imunogenicity v obou skupinách..

Berends se spolupracovníky analyzovali data z probíhající studie fáze 4 LOVE-CD (DOP046) s cílem vyhodnotit vztah mezi sérovými koncentracemi vedolizumabu a endoskopickými výsledky u pacientů se středně závažnou až závažnou CD (N=110).

• Endoskopická odpověď (≥50 % snížení v SES-CD) a endoskopická remise (SES-CD ≤3) byly v týdnu 26 pozorovány u 39 % resp. 30 % pacientů, kteří užívali vedolizumab.
• Pacienti s endoskopickou odpovědí v týdnu 26 měli v týdnech 6, 10, 14 a 22 vyšší sérové koncentrace vedolizumabu než tomu bylo u endoskopických non-respondérů.
• Vyšší četnost dosažení endoskopické remise v týdnu 26 byla pozorována ve vyšších kvartilech koncentrace vedolizumabu v séru ve srovnání s nižšími kvartily (obrázek 4).

Obrázek 4: Endoskopická remise v týdnu 26 podle kvartilů koncentrací vedolizumabu.

Sands se spolupracovníky prováděli výzkumnou analýzu dat ze studií GEMINI 2 a 3 s cílem vyhodnotit účinek kombinované indukční léčby vedolizumabem a kortikosteroidy u pacientů se střední až těžkou CD (DOP054). V týdnech 6 (GEMINI 2 a 3) a 10 (GEMINI 3) bylo hodnoceno dosažení klinické remise (skóre indexu aktivity CD [CDAI] ≤150) a zvýšené klinické odpovědi (≥100-bodový pokles CDAI). GEMINI 2 a 3 byly randomizované kontrolované studie fáze 3 s šesti- a desetitýdenním obdobím indukce.

V GEMINI 3 byl vedolizumab plus kortikosteroidy spojen s vyšší četností dosažení  klinické remise než placebo plus kortikosteroidy v týdnu 6 (19,8 % vs. 10,2 %) a týdnu 10 (34,2 % vs. 11,1 %). V týdnu 6 v GEMINI 2 a v týdnu 10 v GEMINI 3 dosáhlo ve skupině léčby vedolizumabem klinické remise více pacientů v podskupině kortikosteroidů než ve skupině bez kortikosteroidů (19,0 % vs. 10,9 %,  resp. 34,2 % vs. 22,7 %). V obou studiích bylo ve všech časových bodech pozorováno u vedolizumabu vyšší zastoupení zvýšené klinické odpovědi ve podskupině kortikosteroidů než u placeba (týden 6, GEMINI 2: 36,0 % vs. 18,5 %; týden 6, GEMINI 3: 38,7 % vs. 22,2 %; týden 10 GEMINI 3: 53,2 % vs. 22,2 %). V týdnu 10 byly ve skupině vedolizumabu dosaženy vyšší hodnoty zvýšené klinické odpovědi v podskupině kortikosteroidů než v podskupině bez kortikosteroidů (53,2 % vs. 42,3 %).

Na základě těchto poznatků byl učiněn závěr, že kombinovaná indukční léčba vedolizumabem a kortikosteroidy může být synergickým přístupem a může mít potenciálně podobný profil bezpečnosti jako indukční léčba samotnými kortikosteroidy nebo vedolizumabem.

Léčba – klinická bezpečnost

Cohen se spolupracovníky analyzovali data z otevřené extenze studie GEMINI (N=2243) a poregistrační databáze bezpečnosti (N=11 586) s cílem vyzkoumat, jestli se bezpečnostní profil vedolizumabu liší u pacientů s předchozí expozicí anti-TNF a u pacientů naivních (DOP005).

• Analýza dat z otevřené extenze studie zjistila, že pacienti, kteří byli anti-TNF naivní, vykazovali významně méně nežádoucích příhod (94 vs. 275/100 paciento-roků [PY]) a závažných nežádoucích příhod (10 vs. 18/100 PY) než pacienti, exponovaní léčbou anti-TNF. Kategorie nežádoucích příhod s nižší četností u pacientů anti-TNF naivních zahrnovaly infekce, poruchy kožní a podkožní tkáně a malignity.
• V podmínkách po registraci (až do 19. května 2017) bylo u anti-TNF naivních pacientů hlášeno 23,7 % nežádoucích příhod. Nejčastější a klinicky nejvíce relevantní nežádoucí příhody po registraci byly podobné u pacientů neexponovaných i exponovaných anti-TNF. Většina pacientů pokračovala v léčbě i přes hlášené nežádoucí příhody. Při intepretaci výsledků je třeba vzít v úvahu omezení poregistračních zpráv o bezpečnosti.

Lukin se spolupracovníky analyzovali v separátní studii data z multicentrického konsorcia VICTORY v USA s cílem porovnat bezpečnost léčby vedolizumabem a anti-TNF u pacientů s CD a UC (DOP009). Bylo provedeno přizpůsobení skóre odchylnosti (1:1) s cílem zajistit relevantní charakteristiky pacienta a onemocnění; pro vyhodnocení rizika závažné infekce a závažných nežádoucích příhod byly použity logistické regresní analýzy. Do analýz bylo zahrnuto celkem 872 pacientů (CD, n=538; UC, n=334).

• Pacienti léčení vedolizumabem měli významně nižší riziko závažných nežádoucích příhod (poměr šanci [OR] 0,51, 95 % CI 0,32–0,81) a číselně (NS) nižší riziko závažné infekce (OR 0,67, 95 % CI 0,41–1,07).
• Mezi srovnávanými pacienty léčenými monoterapií biologickými přípravky měli pacienti léčení vedolizumabem významně nižší riziko závažných nežádoucích příhod (obrázek 5).
• Mezi pacienty užívajícími souběžně steroidy a imunomodulátory bylo riziko nežádoucích příhod a infekce podobné ve skupinách vedolizumabu a přípravků anti-TNF.

Obrázek 5: Analýza srovnávaného skóre odchylnosti výsledků bezpečnosti u pacientů s IBD

*Upraveno podle věku, pohlaví, hospitalizací souvisejících s chorobou v předchozím roce, fenotypu onemocnění, závažnosti, předchozí operaci střev kvůli CD, refrakternosti vůči steroidům nebo dependenci na steroidech a předchozích selhání anti-TNF.

Afzali se spolupracovníky analyzovali data ze správní databáze reklamací USA, aby prozkoumali riziko závažných infekcí u pacientů s CD, léčených buď vedolizumabem nebo přípravky anti-TNF (P250). Závažná infekce byla definována jako první, non-gastrointestinální, bakteriální nebo oportunní infekce, která vyžadovala hospitalizaci podle zvalidovaných diagnostických kódů.

• Přibližné zastoupení non-GI závažných infekcí bylo vyšší u vedolizumabu než u anti-TNF (11,5 vs. 6,9 na 100 pacient-roků); mezi skupinami s adjustovaným rizikem non-GI závažné infekce však nebyl významný rozdíl (HR 1,45, 95 % CI 0.96–2,19).

Registr LEGACY (DOP004) je poregistrační rejstřík, navržený pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti adalimumabu během rutinního klinického použití u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC. Bossuyt se spolupracovníky zveřejnili prozatímní nálezy z rejstříku na základě dat, shromážděných do 31. května 2017 (N=4203).

• Výskyt nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod a závažných infekcí byl podobný u pacientů léčených adalimumabem a pacientů léčených imunomodulátory (tabulka 4).
• K nejběžnějším závažným infekcím, pozorovaným u pacientů léčených adalimumabem, patřily pneumonie (n=4), apendicitida, celulitida a sepse (každá n=3).

Tabulka 4: Souhrn předběžných výsledků bezpečnosti z rejstříku LEGACY

Tofacitinib je orální inhibitor Janus kinázy, který je momentálně předmětem výzkumu pro léčbu UC. Obavy související s profilem bezpečnosti tofacitinibu se zvýšily po průkazu zvýšeného rizika infekce, zvýšené koncentrace lipidů a nemelanomového nádorového onemocnění kůže (Sandborn WJ, et al. N Engl J Med. 2012;367:616-624; Sandborn WJ et al. N Engl J Med. 2017:376;1723-36).

Sandborn a se spolupracovníky provedli integrovanou analýzu dat bezpečnosti ze studií fáze 2 a fáze 3 a probíhající otevřené dlouhodobé extenze studie, hodnotící tofacitinib u pacientů s UC (DOP023). Pacienti (N=1157) byli sledování až 4,4 roku.

• Střední doba léčby byla 514 dnů. V kohortě indukční fáze se nežádoucí příhody zvláštního zájmu vyskytovaly ve skupině tofacitinibu i skupině placeba s podobnou četností.
• V udržovací kohortě byla incidence herpes zoster podstatně vyšší u tofacitinibu 10 mg (6,6 na 100 PY) a číselně (NS) vyšší u tofacitinibu 5 mg (2,1 na 100 PY) ve srovnání s placebem (1,0 na 100 PY).

Druhá studie, provedená Sandsem a spol., založená na integrované populaci z programu klinického vývoje UC, hodnotila účinek tofacitinibu na kardiovaskulární bezpečnost (OP033).

• Tofacitinib byl spojen s na dávce závislým zvýšením celkového cholesterolu, HDL a LDL cholesterolu a triglyceridů.
• Byly hlášeny celkem 4 vážné nežádoucí kardiovaskulární příhody (0,24 na 100 PY); 3 pacienti měli při zahájení studie >4 kardiovaskulární rizikové faktory včetně hypercholesterolémie.

Datum přípravy: duben 2018

CZ/VED/1804/0016